健脾養正消癥方加減聯合安羅替尼二線治療晚期食管癌的臨床研究

張 微, 孫 魏, 胡 玥, 戴 虹

(南京中醫藥大學附屬醫院/江蘇省中醫院 腫瘤科, 江蘇 南京, 210093)

食管癌是中國常見的消化系統惡性腫瘤，每年新發食管癌病例約25.8萬例，位居惡性腫瘤發病率第6位[1-2]。晚期食管癌患者預后較差，5年生存率低。晚期食管癌伴隨疼痛、吞咽困難、嘔吐、惡液質等臨床癥狀，嚴重影響患者生活質量。鹽酸安羅替尼是中國自主研發的小分子抗血管生成靶向藥物，已被納入中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會(CSCO)食管癌診治指南，并推薦用于復發轉移性食管癌的二線及后線治療。劉沈林是全國名老中醫藥專家，多年來潛心研究中醫藥治療消化道腫瘤的療效，其自擬的健脾養正消癥方經前期多項基礎及臨床研究證實對消化系統惡性腫瘤有明確的治療效果[3-4]。本研究探討健脾養正法聯合安羅替尼二線治療晚期食管癌的療效及其對患者生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月—2022年3月晚期食管癌患者60例為研究對象，年齡50～85歲，中位年齡69歲，性別不限，依據隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組30例。對照組男18例，女12例，平均年齡(67.10±8.36)歲; 試驗組男20例，女10例，平均年齡(68.17±9.59)歲。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。納入標準: 經病理組織學確診的晚期食管鱗狀細胞癌患者; 根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版TNM分期為臨床Ⅳ期者; 根據實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1版本中的療效評定標準，所有患者均有可測量病灶; 卡氏評分法(KPS)評分≥60分者; 既往接受過一線含鉑方案或含紫杉類方案化療失敗者; 預期生存期≥6個月者。中醫辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]標準，符合脾胃虛弱、瘀毒內蘊證的辨證標準，癥見胃脘隱痛，哽噎嘔吐，疲乏，少氣，納呆腹脹，面色晦暗，大便稀溏，舌質淡，苔薄白，脈細澀。患者對本研究知情同意并簽署知情同意書，本研究獲得江蘇省中醫院倫理委員會批準。排除標準: 既往使用過抗血管生成藥物者; 有嚴重感染及重要器官功能不全者; 潰瘍、穿孔及梗阻者; 近3個月內有活動性出血者。

1.2 治療方法

對照組給予安羅替尼12 mg, 每日1次，早餐前口服，連服2周，停藥1周，即3個周為1個周期, 2個周期后評價療效。用藥期間如漏服，且距下次用藥時間短于12 h不再補服。治療期間若發生無法耐受的藥物相關不良反應，可減量至10 mg/次, 1次/d; 若仍發生Ⅲ級及以上不良反應，則停用安羅替尼。

試驗組在安羅替尼治療基礎上口服中藥，中藥以健脾養正法為理論指導，采用健脾養正消癥方加減。組方為黨參15 g, 黃芪30 g, 炒白術 10 g, 茯苓10 g, 淮山藥 15 g, 生薏苡仁30 g, 陳皮6 g, 木香10 g, 當歸 10 g, 白芍10 g, 三棱10 g, 莪術10 g, 石打穿15 g，炙甘草 6 g。胃脘隱痛者加延胡索10 g, 郁金10 g, 川楝子10 g; 哽噎嘔吐者加姜半夏10 g, 姜竹茹10 g, 吳茱萸3 g; 泛酸吐苦者加黃連3 g, 吳茱萸10 g, 煅瓦楞子15 g; 納呆腹脹者加枳實10 g, 雞內金10 g, 焦三仙10 g; 便溏泄瀉者加補骨脂10 g, 訶子10 g, 石榴皮10 g; 高血壓者加鉤藤 15 g(后下)，天麻 10 g, 澤瀉10 g; 口腔黏膜炎者加金銀花 10 g, 蒲公英15 g; 蛋白尿者加丹參 10 g, 仙鶴草 15 g。每日1劑，水煎服，早晚分2次服用，治療2個周期后評價療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 KPS評分: 參照KPS評分分級標準評定患者生活質量，其中KPS評分增加≥10分為生活質量改善，增加或減少<10分為生活質量穩定，減少≥10分為生活質量降低。

1.3.2 血腫瘤標志物: 采集2組患者治療前后清晨空腹靜脈血3～4 mL用于腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、鱗狀細胞抗原(SCC)及細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)檢測。所有標本無溶血、凝血現象，2 h內完成檢測。

1.3.3 客觀療效: 根據RECIST 1.1療效評定標準評估近期療效，主要分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)和疾病進展(PD)。客觀緩解率(ORR) = (CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+ PR+SD)/總例數×100%。

1.3.4 不良反應: 按照不良反應常用術語評定標準 4.0 版本進行分級。1級為輕度，無癥狀或有輕度體征，僅有臨床或診斷觀察結果，無需介入治療。2級為中度，需要最低程度、局部或非侵入性治療，日常生活活動能力受限。3級為嚴重或臨床顯著意義但非即刻危及生命，需要住院或延長住院時間，致殘或自理日常生活活動能力受限。4級為危及生命，需要緊急介入治療。5級為導致死亡的不良事件。根據不良事件的嚴重程度評價患者疲乏、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、高甘油三酯血癥、甲狀腺功能異常等臨床癥狀及相關檢查結果。

1.3.5 中醫癥候積分: 根據埃德蒙頓腫瘤生活質量表(ESAS)評分評價疼痛、惡心、困倦、抑郁、焦慮、氣急、食欲、睡眠等中醫癥候的改善情況。判定標準: 根據癥狀的輕重程度計0～10分，分值越低代表癥狀越輕微，分值越高代表癥狀越嚴重，治療后評分增高代表癥狀加重，評分降低代表癥狀減輕。比較2組治療前后中醫癥候積分的變化情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行數據分析，計數資料以均數±標準差表示，行t檢驗。計量資料以[n(%)]表示，行χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組KPS評分比較

對照組KPS評分降低、穩定及好轉的患者分別為12例(40.00%)、12例(40.00%)及6例(20.00%), 試驗組分別為5例(16.67%), 11例(36.67%)及14例(46.67%)。組內比較，對照組治療后KPS評分變化不明顯，差異無統計學意義(P>0.05), 試驗組治療后KPS評分明顯升高，差異有統計學意義(P=0.041)。組間比較, 2組治療前KPS評分差異無統計學意義(P>0.05), 治療后試驗組KPS評分高于對照組，差異有統計學意義(P=0.016), 見表1。

表1 2組治療前后KPS評分比較 分

2.2 2組血腫瘤標志物水平比較

試驗組和對照組CEA、CA199、SCC及CYFRA21-1水平治療前后組內及組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05), 見表2。

表2 2組血腫瘤標志物水平變化情況比較

2.3 2組客觀療效比較

60例患者均完成治療，其中PR 14例, SD 26例, PD 20例，無CR病例。試驗組ORR為26.67%, 高于對照組的20.00%, 試驗組DCR為70.00%, 高于對照組的63.33%, 但差異均無統計學意義(P>0.05), 見表3。

表3 2組客觀療效比較

2.4 2組不良反應發生情況比較

2組常見不良反應包括疲乏、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、高甘油三酯血癥、甲狀腺功能異常等，多為1～2級不良反應，對癥處理后癥狀改善，無4級和5級不良反應。試驗組疲乏、高血壓、腹瀉發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組不良反應發生情況比較[n(%)]

2.5 2組中醫癥候積分改善情況比較

組內比較，試驗組治療后疼痛、惡心、困倦及食欲情況改善，差異有統計學意義(P=0.037、0.025、0.013、0.011)。試驗組疼痛、惡心、困倦及食欲改善情況優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表5。

表5 2組中醫癥候積分情況比較 分

3 討 論

當前, 程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑聯合化療已成為晚期食管癌的標準一線治療方法[6-9]。但是，只有20%～30%的患者有長期生存獲益，而晚期食管癌的二線治療目前尚無標準治療方案[10-11]。臨床上通常根據患者自身情況個體化選擇姑息性化療、靶向治療、免疫治療、姑息性放療及最佳支持治療等，但無論何種治療均有相應不良反應，此外腫瘤本身引起的疼痛、吞咽困難等癥狀會加劇患者心理負擔，嚴重影響患者生活質量、抗腫瘤治療耐受性和療效，最終影響晚期食管癌患者的預后。

鹽酸安羅替尼多靶點作用于血管內皮生長因子受體(VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3, 成纖維細胞生長因子受體(FGFR), 血小板衍生生長因子受體(PDGF)等，抑制PI3K-AKT和MAPK/ERK信號通路，從而抑制腫瘤新生血管的形成[12]。體外實驗結果顯示，安羅替尼可以抑制多種腫瘤細胞株的增殖、遷移、蛋白磷酸化。體內實驗結果顯示，安羅替尼可以抑制大鼠動脈環微血管樣結構的形成。目前，安羅替尼已被批準用于接受過2種系統化療后出現進展的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌及小細胞肺癌、晚期軟組織肉瘤和甲狀腺髓樣癌[13-14]。在一項納入164例晚期食管鱗癌的隨機雙盲多中心Ⅱ期臨床試驗[15]中，安羅替尼組較安慰劑組中位無進展生存時間延長1.61個月(P<0.001), DCR分別為64%和18%(P<0.000 1)。臨床試驗發現安羅替尼發生率≥10%的不良反應包括高血壓、疲乏、手足綜合征、高甘油三酯血癥、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、高膽固醇血癥、甲狀腺功能減退癥等[16]。

中醫學以其獨特的中醫辨證理論和卓越的療效，并結合現代科學技術，在惡性腫瘤的姑息性治療中發揮著越來越重要的作用。中西醫結合治療是中國惡性腫瘤治療的一大優勢和特色[17-18]。劉沈林教授多年消化道腫瘤中醫藥治療經驗和前期大量基礎研究證實，健脾養正消癥方具有抑制腫瘤細胞增殖、凋亡、黏附及信號通路蛋白表達等作用[19-20]。中醫理論認為，胃主腐熟水谷，脾主運化水谷精微，脾胃為后天之本，氣血生化之源。脾胃健運，則氣血生化有源，氣血充盛則神怔形強。脾胃運化失司，濕濁內生，久致血瘀、氣滯、痰濁，三者互相搏結，瘀毒阻于食道，飲食難下而發噎膈。加之久病臟腑虧虛，陰陽俱損，癌毒日盛，耗傷正氣，精血枯涸。故宜采用健脾養正，化瘀消癥之法。健脾養正消癥方中黨參、黃芪補氣生血，扶正固本; 白術、陳皮、淮山藥、生薏苡仁、甘草益氣健脾，補益中焦; 陳皮、木香行氣化滯，以助運化; 當歸、白芍養血柔肝，和營消瘀; 三棱、莪術、石打穿破血消癥，化瘀散結。諸藥合用，共奏健脾養正，消癥散結之功。

本研究中，晚期食管癌患者一線化療進展后在安羅替尼抗血管生成靶向治療的基礎上聯合健脾養正消癥方作為二線治療方案，客觀緩解率和疾病控制率較高, KPS評分好轉率優于對照組。健脾養正消癥方的聯合使用，能明顯降低安羅替尼靶向治療所致的疲乏、高血壓、腹瀉的發生率。晚期食管癌所致的疼痛、惡心、困倦及食欲下降等癥狀也得到明顯改善。結果表明，健脾養正法聯合安羅替尼二線治療晚期食管癌切實可行，與抗血管生成靶向藥物聯合應用能夠發揮減毒增效作用。

綜上所述，健脾養正消癥方聯合安羅替尼二線治療復發轉移性食管癌具有較好的近期臨床療效，且不良反應可耐受，患者臨床癥狀得到明顯改善，生活質量提高，可作為晚期食管癌的二線治療選擇。