構建數字化導向的中藥質量標準體系

欒永福，郭東曉，汪冰，解盈盈，周廣濤，林永強

(山東省食品藥品檢驗研究院，國家藥品監督管理局膠類產品質量評價重點實驗室，山東省中藥標準創新與質量評價工程實驗室,中藥配方顆粒共性技術山東省工程研究中心，山東 濟南 250101)

中藥質量標準由國家相關部門制定，具有一定的法律效力，是中藥生產、供應、使用和管理等多個環節共同遵循的規范，是保證中藥質量的重要前提。因此，中藥質量標準對人民用藥安全和中醫藥行業發展具有重要意義，中藥質量標準的科學管理和執行能夠將中藥質量狀況客觀真實地反映出來。隨著行業的不斷發展，中藥質量標準也需要不斷完善、提升和更新，與此同時，中藥質量標準在實際管理和執行過程中也不可避免地出現一些問題，尤其給中藥監管帶來了一定的困難，這些問題亟須解決。筆者結合日常工作，通過查閱文獻和市場調研，參加相關培訓學習，并與省內相關高校、科研機構、行業協會、藥品檢驗機構的相關專家學者及中藥生產企業管理人員進行研討，對我國中藥質量標準體系現狀及存在的問題進行分析，提出了構建數字化導向的中藥質量標準體系的構想。

1 我國中藥質量標準體系現狀及存在的問題

1.1 中藥質量標準本身存在的問題

1.1.1 標準滯后 近年來，中藥行業快速發展，但部分中藥質量標準完善提高不及時，無法滿足現代的檢驗標準，意味著按照傳統的中藥質量標準，即使結果符合規定，也無法保證中藥的臨床安全和有效。此外，相應的中藥質量檢驗檢測技術水平也有待提高，且往往在實踐中存在一定的局限性，無法滿足新形勢下中藥生產、監管的實踐要求。

1.1.2 缺乏整體質量評價方法 中藥具有多成分、多靶點、多通路的特點，且活性有效成分及藥理作用機制難以確定，部分中藥品種僅利用單一指標成分進行定性和定量分析，不能切實、全面地反映其整體質量。因此，中藥質量標準中缺乏整體質量評價方法，則無法控制其質量，進而影響其安全性和有效性。

1.1.3 偏離中醫藥理論和臨床實踐的支撐 中醫藥理論和臨床實踐是支撐中藥的兩個必備要素[1]，在基于幾千年臨床實踐形成的中醫藥理論中，中藥材的基原與其生長地理環境、氣候條件和采收期等因素有著不可分割的聯系。但現行中藥質量標準卻忽略了此項，因此造成在研究中藥材基原時，不重視對相關動植物的生長地理環境和氣候條件的考察。在研究起草中藥質量標準時，絕大多數中藥材對地理生長環境和氣候條件的要求未被收載于相關中藥質量標準，同時未對人工栽培品和傳統野生藥材進行功效、毒性等研究對比。對中藥材進行人工栽培可實現中藥材的可持續利用，但有時亦會引起一些臨床用藥問題，如處方用藥只知藥名不知藥實，仍遵循古方用量，無法達到患者真正需要的用藥劑量。

與此同時，現行中藥質量標準中，制定的質量控制指標往往與臨床安全性和有效性相關性不強，缺乏與臨床相關聯的質量評價方法，僅依賴化學評價指標，難以控制和反映臨床安全性和有效性。

1.1.4 工藝可控性差 現行中藥質量標準中，體現中藥飲片炮制加工或制劑生產工藝的規范性和穩定性的指標較少，對不同生產企業及不同生產批次間的產品質量和差異缺乏衡量尺度，難以評價質量優劣[2]。

1.1.5 質量控制指標專屬性不夠 部分中藥質量標準中設置的指標專屬性不夠，不能完成鑒別真偽。例如，《中國藥典》2020年版(一部)中，大量出現用一種化學物質定性鑒別多種中藥材及飲片的現象，如對一枝黃花、山楂葉、天山雪蓮、木芙蓉葉、貫葉金絲桃、槐花進行定性鑒別化合物均是蘆丁[3]。

1.2 我國中藥質量標準管理和執行中存在的問題

1.2.1 中藥標準分類繁多、查詢困難 調研發現，我國中藥相關質量標準分類繁多[4-5](見圖1)。

圖1 我國中藥質量標準體系

1.2.1.1 國家標準 包括《中國藥典》2020年版(一部)、《衛生部藥品標準》(又包括中藥材第一冊、藏藥第一冊、維吾爾藥分冊、蒙藥分冊、中藥成方制劑、新藥轉正標準)、《國家中成藥標準匯編》(中成藥地方標準上升國家標準部分)、《國家藥品標準 新藥轉正標準》、中藥補充檢驗方法、中藥生產企業單篇注冊標準以及大量頒布件、修訂件和補充批件等。

1.2.1.2 省級標準 各省中藥材和中藥飲片、醫療機構中藥制劑、中藥配方顆粒、中藥破壁飲片標準等，如《山東省中藥材標準》(2012年版)、《山東省中藥飲片炮制規范》(2012年版)、《山東省醫療機構制劑規范》(已發行四冊)、《山東省中藥配方顆粒標準》(正結集出版)等。

1.2.1.3 團體標準 如中華中醫藥學會《金銀花快速PCR鑒定》(T/CACM 1030—2016)、《驢皮(阿膠原料)標準》(T/CACM 1057—2017)、中國中藥協會《靈芝(赤芝)及其孢子粉質量規范》(T/CATCM 013—2021)等。

同時，中藥質量標準版本更新多。以《中國藥典》為例，從1953年版至2020年版，共有11個版本，且新版實施后舊版并未完全作廢，舊版藥典收載而新版藥典未收載的品種仍執行舊版藥典，加上每年有大量中藥質量標準的修訂、增補和升級。再如，山東省中藥材標準和中藥飲片炮制規范也經歷了1990、2002、2012年版，目前正在編制2022年版。

由于目前我國尚未建立一個全面、有效、權威的中藥質量查詢平臺，多數標準沒有實現標準的數字化，給中藥種養殖、生產、科研、檢驗檢測機構的檢索和使用帶來較大困難[6]。

1.2.2 同品種執行不同標準 國家藥監局實施《中國藥典》2020年版的公告(2020年第80號)規定，新版藥典實施后，原收載于歷版藥典、局頒(指國家藥監局)、部頒(指原國家衛生部)標準的品種，新版藥典收載的，原標準廢止；未收載的，則仍執行原標準。新版藥典正文項下沒有收載的制劑規格和制法，其標準按照新版藥典同品種相關要求執行，但其規格、制法仍按原批件執行。注冊標準收載的檢驗項目多于藥典規定、與藥典規定不同，或者質量控制要求嚴于藥典的，應當在藥典要求的基礎上，同時執行原注冊標準的相應項目和有關指標。標準執行過程的復雜性給藥品檢驗、研發機構等單位準確執行標準帶來了一定難度[7-8]。

1.2.3 中藥材及飲片的地方標準不統一[9]《藥品管理法》規定，符合“地區性”和“民間習用”特點的藥材，各省級藥品監督管理部門可制定其地方標準。但由于對“地方習用”的界定理念不盡相同，又缺乏有效的溝通協調機制，且各省的標準制定水平不一，從而造成同一中藥材或飲片出現在不同的地方標準上，檢驗項目、方法、限度往往大相徑庭甚至出現“同名異物”或“同物異名”等現象，給其檢驗、監管、流通、使用都帶來一定的困難。

1.2.4 傳統性狀鑒別易受主客觀因素影響 中藥的性狀(形、色、氣、味等)，一定程度上是內在質量的外在表現，因此是中藥質量標準的重要組成部分。傳統性狀鑒別，即通過人的感官對中藥的性狀進行辨識，判斷中藥的真偽優劣，雖操作簡便，但往往易受人的生理、心理、經驗習慣、疲勞與適應程度和環境等主客觀因素的影響，其科學性和準確性易受影響。

1.2.5 實物標準物質可及性差 質量控制是藥品研發、生產的關鍵環節，而標準物質是藥品質量控制中的重要參照。隨著現代儀器、分析和分離技術的進步，目前藥品質量控制所需的實物標準物質種類、數量越來越多，給發放和使用者帶來了巨大的壓力。我國藥品標準物質的發行機構是中國食品藥品檢定研究院，其官網上經常出現某種對照品斷貨的情況。另一方面，天然來源的中藥對照品在原材料中含量低、提純困難，很多成分不穩定，有些成分毒性強。上述原因導致中藥對照品價格高昂，給生產企業等使用者造成了巨大的財務負擔。這些問題影響了標準物質的提供與使用[10]。

2 原因分析

中藥質量標準存在的上述問題，究其原因，主要有以下兩點：

其一，未能應用互聯網+、大數據等現代信息技術，建立起權威的數字化、信息化的中藥標準數據查詢平臺，以規范化、系統化的形式提供相互關聯、全面數字化的標準信息，達到中藥標準大數據存儲、智能搜索及互聯網交流互通共享的目的。

其二，在中藥質量標準研究中，仍使用傳統研究方法和實物標準物質，研究方法復雜煩瑣、效率低、污染大、節能差，以及受人員因素影響較大，給中藥質量控制的方法轉移、確認與共享帶來一定的困難[11-12]。同時，研究模式固定、專屬性差、難以實現中藥的整體質量控制。

3 對策與建議

3.1 建立健全統一、權威的中藥質量標準信息查詢平臺 利用當前互聯網時代飛速發展的網絡信息化技術，通過互聯網+、大數據具有的優勢，建立健全統一、權威的中藥質量標準信息查詢平臺，對中藥質量標準信息進行整合，按照標準分類(藥典標準、部頒標準、局頒標準、省級標準、團體標準等)等方式對其進行分類，并及時修改、補充、完善。對各級藥品監督管理部門和藥品檢驗機構、藥品生產企業、研發機構等分級設置使用權限，在相應權限下，能夠第一時間查詢、獲取中藥質量標準的各項更新動態及信息，順利、快速地獲得完整的、現行有效的質量標準，并能夠及時對相關標準進行有效性確認。

3.2 建立中藥數字標本館 中藥標本館是以收集、整理和陳列展示各類中藥標本為主要內容的場館，其收集、鑒定、保存的豐富珍貴的中藥標本是中藥檢驗和研究的第一手檔案和研究資料[13]。但隨著行業的發展和中藥檢驗和研究的不斷進步，傳統的標本鑒定和管理模式難以在中藥檢驗和研究中發揮應有的重要作用。因此，中藥數字標本館的建設具有一定的必要性。數字標本館是將各種原標本形態轉化成數字信息并存儲起來，以計算機技術進入標本館并提供服務，可以通過互聯網或內部網絡平臺被本地用戶和遠程用戶讀取。通過建立中藥數字標本館，可以以數字新媒體自主學習與中醫藥特色體驗相結合的形式，展示各省道地藥材飲片以及全國中藥資源的分布情況、地理環境、氣候條件、稀瀕危藥用動植物標本、各種中藥材的生長全周期等。通過充分利用數字多媒體技術，運用聲、色、光、電等現代化科技手段生動形象地展現了中藥的豐富內涵，藝術地體現了中藥的科學性、系統性和實用性，并實現虛擬仿真實驗與數字多媒體自助學習，對中藥性狀、顯微的真偽鑒別具有重要意義。

3.3 基于數字化的中藥質量標準研究

3.3.1 中藥性狀鑒別 中藥的性狀鑒別數字化研究，是借助數字信息技術將中藥的形、色、氣、味等進行特征參數提取，建立品質與數字信息之間的耦合關系，將不能直觀、客觀表達的中藥品質信息進行數字化、客觀化、標準化。智能感官分析技術作為一種新興的仿生識別技術，可以對色、氣、味等物理參數進行客觀量化，可為中藥傳統評價指標的數字化表達提供技術支撐。

例如，中藥顏色的數字化技術，主要有色差儀測定法、數碼相機與計算機圖像技術相結合法等。色差儀是基于空間色度值最常見的一種顏色量化工具，機器視覺和電子眼主要通過對檢測目標拍照后對圖像進行數字化處理，實現顏色的量化。徐斌等[14]通過采用色差儀測定丹參酒炙過程中的色度值，考察炮制時間、顏色與化學成分含量的相關性；黎量等[15]用機器視覺系統對山楂炮制過程進行顏色測定；劉振東等[16]采用HPLC結合電子眼技術分析不同采收期的枸橘藥材質量。

電子鼻、電子舌是近些年發展起來的中藥氣、味的數字化技術。電子鼻是通過模擬嗅覺系統機制，以特定傳感器和模式識別系統快速對中藥揮發性成分進行數字化的定性、定量分析。電子舌是通過模擬味覺感受機制，借助特定傳感器辨別中藥的辛、酸、甘、苦、咸。目前，電子鼻與電子舌技術可快速、準確地進行中藥氣、味的分析[17-18]。

3.3.2 整體質量評價 中藥具有多成分、多靶點、多通路的特點，其療效是非線性的整體作用的結果。目前基于指標成分、生物活性成分或體內外模型篩選等的質量評價方法模式單一、專屬性差，且“成分-靶點-機制-疾病-功效-毒性-臨床”各模塊研究相對孤立、關聯性差。因此，筆者認為，只有將傳統研究方法、以及等效成分群、等級評價、Q-Marker[19]、整合質量觀[20]等中藥整體質量評價的創新理念與現代數字信息技術相結合，充分利用大數據、云計算、人工智能等技術，開展基于“質量-毒效-臨床”多維度的中藥質量控制模式研究與智能數據分析，推動中藥整體質量評價模式進入深層發展空間，繼而探索建立符合中醫藥特色的中藥質量標準體系。

3.3.3 數字標準物質 數字標準物質是實物標準物質的數字化、數據化、互聯網化及智能化形式，在藥品定性和定量分析中代替實物標準物質的功能。數字化的標準物質替代方法，如特征圖譜、指紋圖譜、一測多評、雙標線性校正等，可以在一定程度上代替傳統的實物標準物質，大大節約檢驗成本。例如，一測多評法可以通過測定簡單、易得的一個成分，實現多個成分的同步測定，在降低檢測成本的同時解決了對照品不足的問題，日漸成為中藥質量評價的新模式[21]。該方法已在多種中藥材、飲片以及中藥制劑的多成分含量測定中得到應用，本項目組在前期的中藥質量標準研究中，已將一測多評法運用到銀黃系列品種等多個中藥品種的質量標準中，并被《中國藥典》收錄。此外，作為一種新的替代對照品法，“雙標線性校正法”是近幾年剛興起的多指標分析測定技術，可以通過兩個對照品進行多個色譜峰定性分析，與“相對保留時間法”相比，“雙標線性校正法”在儀器、色譜柱的耐用性和定性準確度方面均有一定的優勢，且已經建立了科學的、系統的、完善的軟件分析工具——數字標準物質平臺(DRS Origin)，完善了相應技術規范和指導原則，保證該方法的科學計算、應用、共享[22-23]，有利于中藥質量評價的規范化。

4 結語

綜上所述，如何圍繞中藥質量安全、有效和穩定可控開展中藥質量控制，特別是中藥質量優劣評價，成為中藥質量提升和標準制訂的瓶頸問題。與此同時，我國現階段中藥質量標準本身及管理和執行過程中亦存在一些問題，直接影響到中藥行業的發展和監管。因此筆者認為，只有以數字化為導向，構建符合中藥特點和發展趨勢的中藥質量標準體系，才有助于我國中藥質量提升和標準科學制訂，解決中藥質量標準管理和執行中存在的問題。