醫療機構藥物性肝損傷監測路徑探討

許莉莉，田月潔，蘇鳳云，謝彥軍，李霞

(1.山東省藥品不良反應監測中心，山東 濟南 250014;2.山東第一醫科大學第二附屬醫院，山東 泰安 271000)

藥物性肝損傷(drug induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、傳統中藥、天然藥、生物制劑、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1]，是最常見和最嚴重的藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)之一?？赡芤餌ILI的藥品常見的有抗感染藥物、非甾體消炎藥、腫瘤化療藥物、中草藥等。本研究篩選我省藥品不良反應監測數據庫ADR表現為肝功能損傷和山東第一醫科大學第二附屬醫院肝功能指標升高的病例，分析藥品種類、DILI的發生特點等，探索性研究DILI監測路徑的建立，旨在建立規范化DILI監測路徑，為醫療機構DILI的監測提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源 以ADR名稱為“肝功能異常”或“肝損傷/害”或“轉氨酶升高”等為檢索詞，自山東省藥品不良反應監測數據庫中提取2013年1月1日至2018年7月31日報告關聯性評價為“肯定、很可能和可能”的ADR報表，篩選出符合DILI診斷標準的ADR報告5 066例納入統計分析；以山東第一醫科大學第二附屬醫院2016年1月至2017年12月期間的住院患者和門急診患者為研究對象，篩選出肝功能指標異常的患者181例納入統計分析。對患者的性別、年齡、原患疾病、既往史、藥品種類、劑型、給藥途徑、發生時間、肝功能檢查指標、轉歸等信息進行統計分析。參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》中的RUCAM因果關系評估量表，進行因果關系評估。

DILI的診斷和嚴重DILI納入標準。參照《藥物性肝損傷診治指南》和《藥品不良反應術語使用指南》[1-2]，DILI的診斷標準為：連續2次檢測丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>40.00 U·L-1(正常值上限ULN)，和(或)總膽紅素(TB)>1*ULN(17.10 μmol·L-1)；單次檢測ALT>80.00 U·L-1或TB>2*ULN(34.20 μmol·L-1)，符合上述2項內容之一的即可定義為肝損害。嚴重DILI的納入標準為：ALT≥400.00 U·L-1，或TB≥5*ULN(85.50 μmol·L-1)；導致原患疾病病程延長或病情加重或導致后遺癥；無詳細描述的病例，尊重上報人意見，符合上述內容之一的即納入嚴重DILI組。

1.2 方法 對納入分析的ADR病例報告中患者性別、年齡、原患疾病、既往史、藥品種類、劑型、給藥途徑、肝功能指標、臨床表現、出院診斷等因素進行分析，均采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 藥品不良反應監測數據分析

2.1.1 人口學特征 5 066例DILI患者中，男性2 969例，女性2 092例，男女比例為 1.42∶1?；颊咂骄挲g(49.58±17.99)歲，40～59 歲患者ADR數量較多，占39.32%?；颊咧屑韧蠥DR史的95例(占1.88%)，無ADR史的3 946例(77.89%)，不詳1 025例。既往有相關重要信息的共932例，其中吸煙史237例(占25.43%)，飲酒史96例(占10.30%)，吸煙、飲酒史的279例(占29.94%)，過敏史48例，腎病史28例，肝病史26例，妊娠期21例，其他心腦血管系統疾病、糖尿病、惡性腫瘤等病史的204例(占21.89%)。

2.1.2 藥品情況 對懷疑藥品進行統計，共拆分得到7 288例次，其中化學藥品7 014例次(占 96.24%)，中藥274例次(占3.76%)?？垢腥舅幬锼急戎刈畲?占34.81%)，其次為作用于中樞神經系統藥物、心血管系統藥物、抗腫瘤藥物、中藥、激素及其有關藥物等。涉及藥品依次為阿托伐他汀鈣片、瑞舒伐他汀鈣片、乙胺丁醇片等，詳見表1。

表1 涉及藥品分類情況(前5位)

2.1.3 發生時間 對 DILI發生時間進行統計，最短可在用藥當天發生，也可在用藥數月后發生，差異較大，最多的是7～14 d(占33.20%)，其次為7 d以內(占24.08%)，發生在1月以內的合計占79.27%。

2.1.4 嚴重DILI情況 按照DILI嚴重程度進行分類，嚴重的667例，嚴重占比為13.17%。對兩組患者的人口學特征、用藥情況及相關臨床特征進行統計分析，經χ2檢驗，結果顯示，年齡、體重、潛伏期、藥品類別、原患疾病在兩組間比較有顯著統計學差異(P<0.05)；以DILI嚴重程度作為因變量，以經χ2檢驗有統計學意義的變量，以年齡、體重、既往史、藥品分類、發生時間等為自變量，采用進入法進行多因素非條件Logistic回歸分析，結果顯示，體重、發生時間、藥品類別和原患疾病是嚴重DILI的影響因素(P<0.05)。

2.2 山東第一醫科大學第二附屬醫院藥物性肝損傷臨床數據分析

2.2.1 人口學特征 本組數據中，男性患者107例，女性患者74例，男女比例為1.45∶1。平均年齡(43.72±16.10)歲。其中有肝病史的患者(肝癌、脂肪肝、膽囊結石、乙型病毒性肝炎等)20例(占13.99%)，心血管類疾病患者24例(占16.78%)，糖尿病史8例(占5.59%)，飲酒史的患者27例(占18.88%)，吸煙史的患者22例(占15.38)，藥物過敏史的患者7例(占4.90%)。

2.2.2 科室分布情況 對患者的涉及科室進行統計，最多的為內科，占35.91%，其次為外科，占29.28%。分布與患者原患疾病基本一直，DILI的發生可能與科室用藥情況有關。具體見表2。

表2 患者科室分布

2.2.3 DILI的分型及臨床表現 對181例患者的 DILI的分型進行統計，其中肝細胞損傷型49例(占27.07%)，膽汁淤積型肝79例(占43.65%)，混合型53例(占29.28%)，以膽汁淤積型居多?；颊甙殡S有皮膚、鞏膜黃染，尿色發黃、惡心、腹痛、食欲減退、多汗、乏力、心悸、腹脹、皮膚瘙癢、急性肝衰竭、肝壞死等臨床表現31例；伴隨有膽紅素(包括直接膽紅素、總膽紅素和間接膽紅素)升高的38例。在181例DILI患者中，RUCAM評分為極可能的(大于8分)的9例；評分為很可能的(6～8分)的153例；評分為可能的(3～5分)的19例。

2.2.4 涉及藥品情況 引起DILI的藥品種類中抗感染藥物居多，為68例(占37.57%)，其次為抗腫瘤藥物38例(占20.99%)和心血管類藥物28例(占15.47%)營養支持類、解熱鎮痛類、中草藥類、中樞神經類；涉及藥品主要有頭孢哌酮舒巴坦、克林霉素、頭孢呋辛、美羅培南、萬古霉素、伏立康唑、順鉑、多西他賽、奧沙利鉑、紫杉醇、環磷酰胺、吉西他濱、伊達比星、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、卡文、結構脂肪乳、布洛芬、對乙酰氨基酚、美洛昔康、三七粉、安乃近、奧氮平、丙戊酸鈉、二甲雙胍、格列苯脲等，其中聯合用藥共計88例，聯合應用較多的是抗感染類、抗腫瘤藥物、心血管類藥物、解熱鎮痛藥等。

3 討論

DILI是最常見和最嚴重的ADR之一，嚴重者可致急性肝衰竭，甚至死亡。有研究發現在中國大陸地區人群的發病率為23.80 /100 000，遠高于西方國家，有近7.8%進展為肝衰竭，且漢族具有較高的肝損傷，可能是因為亞太地區特有的HLA基因，而此基因是導致DILI的強風險因素[3-4]。DILI的臨床表現和實驗室檢查指標無特異性，診斷上缺乏金標準，易出現誤診和漏診。本研究分析了引發DILI的可能危險因素，包括高危患者人群、高危原患疾病病種、高危藥品等，并探索建立醫療機構的藥物性肝損傷監測路徑，通過對藥物性肝損傷高危因素的監測和加強藥物性肝損傷患者的用藥監護，有利于臨床用藥中及時發現藥物性肝損傷，通過及時停藥、及時診治等手段減少藥物性肝損傷給患者帶來的傷害，有利于進一步降低患者的用藥風險，提高患者的生活質量。

3.1 藥物性肝損傷的發生特點 40～59歲中年患者DILI的發生率較多，患者既往有肝病史、腎病史、心血管病史、飲酒史、吸煙史的占一定比例。涉及藥品有抗感染藥物、為心血管系統藥物、抗腫瘤藥物、中藥等，具體藥品品種有阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣、乙胺丁醇、頭孢哌酮舒巴坦鈉、順鉑等。DILI的發生時間以14 d以內居多，最短可在用藥當天發生，也可在用藥數月后發生。嚴重DILI的影響因素有體重、發生時間、藥物類別和原患疾病。

3.2 藥物性肝損傷的高風險因素

3.2.1 高風險患者 高齡可能是 DILI的重要易感因素，可能與隨著年齡增長肝功能代謝能力降低有關，本研究發現40～59歲年齡組DILI發病率最高，結果與相關文獻報道一致[5]，原因可能與此年齡段人群患各種疾病的概率較高、用藥機會更多有關；有以下基礎疾病的患者，慢性肝病基礎、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、身免疫性肝病、腫瘤、心臟病等，可能與疾病導致的肝臟損傷有關，也與相關疾病應用易造成肝損傷的藥物有關；體重<50 kg的患者發生嚴重DILI的風險是>70 kg的1.72倍(P<0.01)，是嚴重DILI的影響因素，有研究發現[6-7]，營養不良是抗結核藥物性肝功能損傷的獨立危險因素；過量飲酒患者可能增加度洛西汀、對乙酰氨基酚、甲氨蝶呤及異煙肼等引起 DILI 的風險。

3.2.2 高風險化學藥品 高風險的化學藥品有抗感染類藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經系統藥物、心血管系統的藥物、激素及其有關藥物等，抗感染類藥物有抗結核病藥(利福平、異煙肼等)、氟喹諾酮類(左氧氟沙星、莫西沙星等)、抗真菌類(伏立康唑、氟康唑等)、其他(頭孢哌酮鈉舒巴坦、阿奇霉素、頭孢曲松等)?？鼓[瘤藥物有甲氨蝶呤、環磷酰胺、多西他賽、奧沙利鉑、表柔比星等；中樞神經系統藥物有抗精神病藥(富馬酸喹硫平片、利培酮片等)、抗癲癇藥(丙戊酸鈉片、丙戊酸鎂緩釋片等)、抗抑郁藥(奧氮平片、草酸艾司西酞普蘭片等)、其他(依達拉奉注射液、苯海索片、來氟米特片等)。心血管系統的藥物有調節血脂藥及抗動脈粥樣硬化藥(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等)、抗心律失常藥(胺碘酮等)、其他(阿司匹林、氫氯吡格雷)；其他藥物有甲狀腺激素藥物和抗甲狀腺藥物(甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等)、影響變態反應和免疫功能的藥物(環孢素、阿維A等)、消化系統藥物(泮托拉唑、奧美拉唑等)。

3.2.3 高風險中藥 我國多中心、大樣本的臨床回顧性研究表明，中藥相關的肝損傷在全部 DILI 中的構成比約為23.80%。有研究探討了何首烏、土三七、雷公藤引起的肝損的特點和機制[8-9]。高風險的中藥有含何首烏成分、土三七、三七成分的中藥復方制劑，本身含有有毒物質可導致肝損傷的中藥如含有有毒生物堿的川烏頭、雷公藤、藜蘆、常山、石榴皮、山豆根、苦豆子、野百合、千里光、菊三七等等，含有皂苷類狼毒、望江南子、大戟、鴉膽子、何首烏等；含有毒蛋白的蒼耳子、巴豆、蓖麻子等，含有重金屬肝毒性成分的朱砂、雄黃、輕粉、密陀僧、膽礬、鉛丹等。

3.2.4 高風險科室 臨床用藥的高風險科室有心內科、ICU(重癥監護病房)、神經內科、內分泌科、風濕免疫科、腎內科、消化內科、肝病科、腫瘤科、傳染病科、神經外科、精神病科、普外科、骨科、兒科等。

3.2.5 DILI的發生時間 DILI的發生時間差異較大，短至1 d，也可長達數月，在用藥后2周內發現DILI的占57.34%。研究發現致死性DILI病例的發生時間明顯長于無黃疸DILI病例，提示藥物引發DILI的發生時間越長發生嚴重DILI的風險可能越大。

3.3 探索建立藥物性肝損傷監測路徑 基于對藥物性肝損傷高風險因素的分析，進一步探索建立藥物性肝損傷監測路徑，規范藥物性肝損傷的監測，很大程度上可以減少 DILI 的漏診與漏報，為臨床及早發現藥物性肝損傷有較好的指導作用。大多數患者沒有顯著的癥狀表現，只會出現不同程度的血清 ALT、AST、ALP、GGT 等肝臟生化指標異常升高的現象，然而，血清 ALT、ALP、GGT 以及TBil 等異常改變，也是現階段臨床醫學診斷是否存在肝損傷、藥物性肝損害等疾病的重要參考依據[11]。對于肝功能正常的患者，按照藥品、原患疾病、體重等高風險因素進行監測，做到早發現、早診治，降低藥物性肝損傷發生的風險；對于肝功能異常的患者，對肝功能異常的原因進行鑒別，結合高風險因素，對可能由藥物導致的肝損傷進行分析，及時發現導致藥物性肝損傷的風險。