具有細(xì)胞感染和抗病毒治療的HIV感染模型的最優(yōu)控制

柳玉，張正琦

具有細(xì)胞感染和抗病毒治療的HIV感染模型的最優(yōu)控制

柳玉1，張正琦2

（陜西鐵路工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院 1. 基礎(chǔ)課部，2. 工程管理與物流學(xué)院，陜西 渭南 714000）

對一類具有病毒-細(xì)胞感染和細(xì)胞-細(xì)胞傳播的HIV感染模型的最優(yōu)控制問題進(jìn)行了討論．該最優(yōu)控制問題通過控制抗病毒藥物RTIs和PIs的治療效果，實現(xiàn)在有限的治療時間內(nèi)使未感染的CD4+T細(xì)胞濃度最大，而藥物副作用最小．通過分析模型解的非負(fù)性和有界性證明了最優(yōu)控制的存在性，利用Pontryagin最大值原理得到了最優(yōu)系統(tǒng)，使用四階龍格庫塔算法對最優(yōu)控制策略下的治療效果進(jìn)行了數(shù)值模擬．

細(xì)胞感染；抗病毒治療；HIV感染；最優(yōu)控制

1　引言及預(yù)備知識

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2019年底全球約有3 800萬艾滋病毒（HIV病毒）感染者，同時，在COVID-19疫情期間，艾滋病毒服務(wù)中斷導(dǎo)致了感染增加[1]．HIV病毒主要攻擊人體的CD4+T細(xì)胞[2-3]．當(dāng)受到HIV病毒攻擊時，細(xì)胞免疫和體液免疫將被激活．在細(xì)胞免疫中，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）能夠使感染的細(xì)胞裂解或凋亡．在體液免疫中，效應(yīng)B細(xì)胞依據(jù)病毒表面的抗原產(chǎn)生特異性抗體，進(jìn)而阻止病毒攻擊目標(biāo)細(xì)胞．細(xì)胞免疫和體液免疫雖然能抑制HIV病毒感染，但不能徹底清除病毒，所以病毒的治療仍需引入有效的藥物．基于細(xì)胞免疫和體液免疫，文獻(xiàn)[4]研究了藥物RTIs和PIs治療HIV感染的最優(yōu)控制問題，其中僅討論了病毒通過“病毒-細(xì)胞”的感染方式直接感染健康的CD4+T細(xì)胞．近年來，專家發(fā)現(xiàn)病毒也可通過“細(xì)胞-細(xì)胞”的傳播方式感染健康的CD4+T細(xì)胞，這里“細(xì)胞-細(xì)胞”傳播指通過感染的CD4+T細(xì)胞與健康的CD4+T細(xì)胞接觸從而釋放病毒導(dǎo)致的感染．同時，藥物PIs具有抑制病毒產(chǎn)生和抑制感染的CD4+T細(xì)胞感染未感染的CD4+T細(xì)胞2種功效[5-8]．在文獻(xiàn)[4]的基礎(chǔ)上，本文增加考慮了病毒的“細(xì)胞-細(xì)胞”傳播方式及藥物PIs的２種功效，提出了通過控制藥物RTIs和PIs的治療效果實現(xiàn)未感染的CD4+T細(xì)胞濃度盡可能大而藥物副作用盡可能小的最優(yōu)控制問題，研究最優(yōu)控制的存在性．

設(shè)系統(tǒng)（1）的初始條件為

由于藥物均存在副作用，故治療周期一般有限．本文討論在有限治療時間內(nèi)使用RTIs和PIs２種藥物治療HIV感染．結(jié)合臨床實際，通常期望實現(xiàn)未感染的CD4+T細(xì)胞濃度盡可能大而藥物副作用盡可能小，定義目標(biāo)函數(shù)為

2　主要結(jié)果及證明

2.1　最優(yōu)控制的存在性

為了說明最優(yōu)控制的存在性，給出系統(tǒng)（1）在初始條件（2）下解的非負(fù)性和有界性．

綜上所述，由文獻(xiàn)[11]中第三章定理4.1可知，定理2成立．證畢．

2.2　最優(yōu)控制的特征

依據(jù)定理2，利用Pontryagin最大值原理可得到最優(yōu)控制的必要條件．定義Hamilton函數(shù)

橫截條件為

證明利用Pontryagin最大值原理，由Hamilton函數(shù)（4），得到協(xié)狀態(tài)方程

其結(jié)果為式（5）．

證畢．

3　數(shù)值模擬

圖1　當(dāng)權(quán)重系數(shù)為時，最優(yōu)治療策略及有無治療對未感染的CD4+T細(xì)胞和游離病毒濃度的影響

圖2　當(dāng)權(quán)重系數(shù)不同時，最優(yōu)治療策略下未感染的CD4+T細(xì)胞和游離病毒濃度的變化

圖3　當(dāng)權(quán)重系數(shù)不同時，最優(yōu)治療策略下未感染的CD4+T細(xì)胞和游離病毒濃度的變化

4　結(jié)語

本文主要在文獻(xiàn)[4]模型的基礎(chǔ)上增加考慮了病毒的“細(xì)胞-細(xì)胞”傳播方式和藥物PIs的2種功效，建立了以藥物RTIs和PIs的治療效果為控制變量，以在有限時間內(nèi)實現(xiàn)未感染的CD4+T細(xì)胞濃度盡可能大而藥物副作用盡可能小為目標(biāo)的最優(yōu)控制問題．通過分析模型解的非負(fù)性和有界性證明了最優(yōu)控制變量的存在性，利用Pontryagin最大值原理得到了相應(yīng)的最優(yōu)系統(tǒng)，利用Matlab進(jìn)行數(shù)值模擬分析了藥物RTIs和PIs的最優(yōu)治療策略以及有無治療和權(quán)重系數(shù)變化對未感染的CD4+T細(xì)胞和游離病毒濃度變化的影響．

[1] WHO．艾滋病毒/艾滋病[EB/OL]． （2020-11-30） [2021-10-10]．http://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids.

[2] Wang L，Li M Y．Mathematical analysis of the global dynamics of a model for infection of CD4+T cell[J]．Mathematical Biosciences，2006，200（1）：44-57．

[3] 閔樂泉， 孫起麟， 劉穎，等． HIV模型動力學(xué)分析及抗HIV感染治療仿真[J]． 生物數(shù)學(xué)學(xué)報， 2015， 30（1）： 154-160．

[4] Zhou Y G， Liang Y T， Wu J H．An optimal strategy for HIV multitherapy[J]．Journal of Computational and Applied Mathematics， 2014，263：326-337．

[5] 柳玉．幾類HIV感染模型的定性分析及最優(yōu)控制[D]．西安：陜西科技大學(xué)，2020．

[6] Liu Y，Lin X L，Li J Q．Analysis and control of a delayed HIV infection model with cell-to-cell transmission and CTL immune response[J]．Mathematical Methods in the Applied Sciences，2021，44（7）：5767-5786．

[7] Xu J H，Geng Y，Zhou Y C．Global dynamics for an age-structured HIV virus infection model with cellular infection and antiretroviral therapy[J]．Applied Mathematics and Computation，2017，305：62-83．

[8] Wang X Y，Yang J Y，Xu F．Analysis and control of an age-structured HIV-1 epidemic model with different transmission mechanisms[J]．Advances in Difference Equations，2018，36（1）：1-24．

[9] Zhou Y G，Yang K，Zhou K，et al．Optimal treatment strategies for HIV with antibody response[J]．Journal of Applied Mathematics， 2014，214（52）：1-13．

[10] Lukes D L．Differential Equations：Classical to Controlled[M]．New York：Mathematics in Science and Engineering Academic Press，1982．

[11] Fleming W H，Rishel R W．Deterministic and Stochastic Optimal Control[M]．New York：Springer Verlag，1997．

[12] Kot M．Elements of Mathematical Ecology[M]．Cambridge：Cambridge University Press，2001．

[13] Wang X，Tang S Y，Song X Y，et al．Mathematical analysis of an HIV latent infection model including both virus-to-cell infection and cell-to-cell transmission[J]．Journal of Biological Dynamics，2017，11（增刊2）：455-483．

Optimal control of HIV infection model with cell-to-cell transmission and antiretroviral therapy

LIU Yu1，ZHANG Zhengqi2

（1. Department of Basic Course，2. School of Engineering Management and Logistics，Shaanxi Railway Institute，Weinan 714000，China）

The optimal control problem of a kind of HIV infection model with virus-cell infection and cell-cell transmission is discussed．This optimal control problem can maximize the concentration of uninfected CD4+T cells and minimize the side effects of drugs within a limited treatment time by controlling the therapeutic effects of antiviral drugs RTIs and PIs．The existence of optimal control is proved by analyzing the nonnegativity and boundedness of the solution of the model．The optimal system is obtained by using the Pontryagin maximum principle．The treatment effect under the optimal control strategy is numerically simulated by using the fourth-order Runge Kutta algorithm．

cell-to-cell transmission；antiretroviral therapy；HIV infection；optimal control

1007-9831（2022）08-0028-07

O232

A

10.3969/j.issn.1007-9831.2022.08.007

2022-03-01

陜西鐵路工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院研究生專項（KY2021-11）

柳玉（1995-），女，陜西榆林人，助教，碩士，從事應(yīng)用數(shù)學(xué)研究．E-mail：939464473@qq.com