乳腺癌精準治療時代下HER-2陽性乳腺癌個體化治療

黃元夕 張世園

根據流行病學數據顯示，女性乳腺癌世界年新發病例已達230萬例，約占所有新發惡性腫瘤病例的11.7%，超過肺癌成為最常見的癌癥。人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)是由原癌基因ErbB2編碼的一種跨膜蛋白，其在乳腺癌中過表達往往提示相對較差的預后，因此，HER-2陽性乳腺癌一直是廣大學者的研究熱點，其在所有浸潤性乳腺癌中占比為15%～20%，臨床診療中通常將HER-2陽性乳腺癌歸屬于特殊的分子分型。近年來針對HER-2陽性乳腺癌的分子靶向治療取得了長足的發展，其中主要包括以曲妥珠單抗(trastuzumab)為代表的單克隆抗體類藥物以及以拉帕替尼為代表的低分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)類藥物。新出現的帕妥珠單抗(pertuzumab)以及抗體偶聯藥物(antibody-drugconjugate，ADCs)包括恩美曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)、trastuzumab-deruxtecan(DS-8201a)等對原有分子靶向藥物在乳腺癌的新輔助治療、輔助治療及晚期解救治療中做了進一步補充。上述藥物的出現使HER-2陽性乳腺癌的分子靶向治療日趨多元化，而目前對于乳腺癌的診療也日益精準化、個體化。因此，本文主要對HER-2陽性乳腺癌的研究進展進行綜述。

一、HER-2陽性乳腺癌輔助治療的選擇

1.曲妥珠單抗:曲妥珠單抗屬于一種單克隆抗體類藥物，它能夠與細胞外HER-2結構域發生特異性結合，抑制同源二聚體的形成，阻斷下游信號通路的轉導，從而發揮抗腫瘤作用。曲妥珠單抗的出現顯著地提高了HER-2陽性乳腺癌患者的預后，在美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組 B-31(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-31，NSABP B-31)試驗與N9831試驗中，比較分析了AC-TH(A，doxorubicin，多柔比星；C，cyclophosphamide，環磷酰胺；T，paclitaxel，紫杉醇；H，trastuzumab，曲妥珠單抗)方案與AC-T方案輔助治療HER-2陽性早期乳腺癌療效和安全性，結果顯示，AC-TH方案組10年無病生存期(disease free survival，DFS)達73.7%，與對照組比較，絕對獲益達11.5%，總生存期(overall survival，OS)達84%，絕對獲益達8.8%。乳腺癌國際研究組-006(Breast Cancer International Research Group，BCIRG 006)試驗進行了長達65個月的中位隨訪，比較分析了TCbH(Cb，carboplatin，卡鉑)、AC-TH及AC-T方案在HER-2陽性早期乳腺癌中的療效，結果顯示，含有1年曲妥珠單抗治療組的生存獲益明顯優于單純化療組。該研究10年隨訪結果于2015年在美國圣安東尼奧乳腺癌研討會進行公布，AC-TH或者TCbH方案均可為83%以上HER-2陽性早期乳腺癌患者帶來10年以上的生存期。上述研究結果奠定了曲妥珠單抗在HER陽性乳腺癌患者輔助治療中的基石地位。

2.帕妥珠單抗:帕妥珠單抗屬于另外一種單克隆抗體藥物，其主要作用機制有別于曲妥珠單抗，曲妥珠單抗主要結合HER-2受體胞外結構域Ⅳ區，而帕妥珠單抗主要與HER-2胞外結構域Ⅱ區結合，二者互相補充共同抑制HER-2跨膜受體二聚化，進一步阻斷了下游信號通路的轉導。

在APHINITY研究中，比較分析了化療聯合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗與化療聯合曲妥珠單抗及安慰劑在早期HER-2陽性乳腺癌患者中無浸潤性疾病生存期(invasive disease free survival，iDFS)的差異，結果顯示對于淋巴結陽性患者雙靶向藥物聯合組其3年iDFS要明顯優于單靶向藥物組(92.0% vs 90.2%，=0.02),并且進一步亞組分析顯示雙靶向治療在激素受體(hormone receptor，HR)陰性患者中同樣具有明顯的生存獲益[92.8% vs 91.2%，風險比(hazard ratio，HR)=0.76]。我國研究者結合中國女性乳腺癌患者人口學特征(淋巴結受累比例較高)對APHINITY研究中所招募的中國女性患者進行了進一步的亞組分析，結果可以觀察到在曲妥珠單抗基礎上加用帕妥珠單抗后 iDFS可明顯改善(92.5% vs 91.7%，HR=0.69)。在不良反應方面，帕妥珠單抗組的腹瀉發生率較高，但均未發生嚴重原發性心臟事件。

3.強化靶向治療: TKIs屬于一種低分子靶向藥物，其作用機制為與細胞內三磷酸腺苷同源結構競爭性結合，阻斷HER-2下游信號的轉導，抑制癌細胞的增殖并促進細胞凋亡。既往研究顯示TKIs類藥物可克服單克隆抗體類藥物的耐藥機制，因此在臨床診療中TKIs類藥物通常應用于進展期HER-2陽性乳腺癌的解救治療。ExteNET研究探索了在曲妥珠單抗輔助治療1年的基礎上給予12個月的奈拉提尼在早期HER-2陽性乳腺癌患者中的療效和安全性分析，兩年中位隨訪顯示奈拉替尼組患者發生了70例浸潤性疾病事件，而安慰劑組為109例(HR=0.67，95%CI：0.50～0.91；=0.0091)，奈拉替尼組兩年iDFS為93.9% (95%CI： 92.4%～95.2%)，安慰劑組為91.6%(95%CI：90.0%～93.0%)。后續又公布了5年的中位隨訪結果，與對照組比較，在1年曲妥珠單抗治療的基礎上給予口服1年的奈拉提尼可使iDFS提高2.5%，亞組分析顯示對于HR陽性患者獲益更加明顯。但是，對于既往接受曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗或者恩美曲妥珠單抗輔助治療后是否可行奈拉提尼強化輔助治療，目前尚無大型臨床研究去證實，在2021年圣加侖國際乳腺癌大會上，多數專家學者認為對于HR陽性并伴有其他高風險的患者(如區域淋巴結轉移在4枚以上)可以使用奈拉提尼強化治療，筆者也同樣期待后續的相關研究去進一步證實。

二、HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的選擇

目前已有多項臨床研究證實，對于HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療后達病理完全緩解(pathology completely response，pCR)者的遠期生存要優于同等治療未達pCR患者。因此，對于接受新輔助治療的HER-2陽性乳腺癌患者，pCR與否對于指導后續治療及預測遠期生存情況具有重要的意義。縱觀HER-2陽性乳腺癌新輔助治療的發展史主要經歷了早期的新輔助化療，后續在化療基礎上聯合曲妥珠單抗，以及目前以曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗為主的雙靶向新輔助治療。NOAH研究對新輔助化療聯合靶向治療進行了初步探索，曲妥珠單抗的加入可以明顯提高pCR率(43% vs 22%，=0.0007)、5年無事件生存期(events free survival，EFS；HR=0.64，=0.016)及OS(HR=0.66，=0.055)。在NeoSphere研究中，探討了帕妥珠單抗的加入是否可以進一步提高新輔助治療患者的pCR率，結果顯示多西他賽聯合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的pCR率要明顯高于其他對照組。我國研究者針對于亞洲人群進一步探討了帕妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌患者中新輔助治療的安全性、有效性及耐受性，帕妥珠單抗的加入可以明顯提高患者的總體pCR率(39.3% vs 21.8%，=0.001),并且在嚴重不良事件中未發現聯合帕妥珠單抗治療組與對照組存在明顯差別(10.1% vs 8.2%)。

帕妥珠單抗可在曲妥珠單抗的基礎上進一步提高HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療的pCR率，那么低分子TKIs類藥物和曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌中具有互補的作用機制和協同抗腫瘤活性，是否同樣可以提高新輔助療效？NeoALTTO試驗比較化療聯合曲妥珠單抗及拉帕替尼和化療單純聯合曲妥珠單抗在HER-2陽性、腫瘤直徑>2cm女性乳腺癌患者新輔助治療療效的差異，結果顯示，拉帕替尼和曲妥珠單抗組的pCR 率顯著高于單獨使用曲妥珠單抗的對照組(51.3% vs 29.5%，=0.0001)，兩治療組均未發生嚴重心臟不良事件。后續研究又進一步比較了單獨曲妥珠單抗、單獨拉帕替尼及曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的生存獲益情況，中位隨訪3年EFS在曲妥珠單抗及拉帕替尼組中未見明顯差異(HR=1.06，95% CI:0.66～1.69，=0.81)，同樣曲妥珠單抗聯合拉帕替尼組EFS亦無明顯提高(HR=0.78，95% CI: 0.47～1.28，=0.33)。在OS方面，聯合用藥組與單獨用藥組同樣未見明顯差異。但是亞組分析顯示，對于新輔助治療達pCR的患者其EFS(HR=0.38，95% CI: 0.22～0.63，=0.0003)及OS(HR=0.35，95% CI: 0.15～0.70，=0.005)可明顯提高。

上述研究結果提示，對于HER-2陽性乳腺癌患者在新輔助治療期間pCR可以預示良好的預后。那么新輔助治療未達pCR的患者，后續治療應該如何選擇，KATHERINE研究結果給出了答案。在該項研究中納入行紫杉醇聯合曲妥珠單抗新輔助治療未達pCR的患者，隨機給予T-DM1治療14周期或者繼續曲妥珠單抗治療至1年。結果顯示T-DM1組和曲妥珠單抗組3年iDFS分別為 88.3% 和 77.0%，T-DM1組的iDFS顯著高于曲妥珠單抗組(HR=0.50，95% CI: 0.39～0.64，<0.001)，在完成新輔助治療后有殘留浸潤性疾病的HER-2陽性早期乳腺癌患者中，輔助T-DM1治療組的浸潤性乳腺癌復發或死亡風險比單獨使用曲妥珠單抗降低50%。既然T-DM1可以顯著改善新輔助治療未達pCR的HER-2陽性乳腺癌患者的預后，那么是否可以將T-DM1進一步提前，用于HER-2陽性乳腺癌的新輔助治療。KRISTINE研究比較分析了T-DM1聯合帕妥珠單抗與多西他賽、卡鉑聯合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌新輔助治療療效分析，結果發現T-DM1聯合帕妥珠單抗并沒有提高患者的pCR率(44.4% vs 55.7%),但是在不良反應反面，T-DM1聯合帕妥珠單抗組要優于對照組。

目前HER-2陽性乳腺癌新輔助治療階段雙靶治療已經逐漸普及，對于新輔助階段給予雙靶治療未達pCR患者是否可以從T-DM1中獲益，目前尚無臨床研究結果去證實，或許可以從患者整體新輔助治療期間的效果反應獲得提示，對于未達pCR但是新輔助治療期間病灶持續緩解的患者，或許可以繼續從雙靶治療中獲益；對于新輔助雙靶治療反應欠佳的患者，結合藥物可及性及經濟因素，或許改行T-DM1進行后續輔助治療可以提高患者的遠期生存。

三、HER-2低表達乳腺癌輔助治療的探索

對于免疫組織化學染色(immunohistochemistry，IHC)HER-2結果為+++或者為++但熒光原位雜交(fluorescence in-situ hybridization，FISH)結果為陽性患者可以從目前靶向藥物治療中明顯獲益。但是，對于IHC檢測結果為+或者結果為++但FISH檢測為陰性患者的輔助治療該如何選擇，已逐漸成為臨床研究熱點。多數研究將上述分子分型定義為HER-2低表達乳腺癌，HER-2低表達乳腺癌是否屬于特殊類型乳腺癌，并具有特殊的生存預后，目前觀點尚未統一。

一項納入了GeparSepto、GeparOcto、GeparX及Gain-2 4項前瞻性新輔助臨床試驗的Meta分析結果顯示，HER-2低表達乳腺癌性激素受體(HR)陽性率要明顯高于HER-2陰性乳腺癌(HER-2行IHC檢測為0分；64.0% vs 36.7%，<0.001)，HER-2低表達乳腺癌其pCR率要明顯低于HER-2陰性乳腺癌(29.2% vs 39.0%，=0.0002)，亞組分析顯示pCR率的差異主要表現在HR陽性患者，HR陰性未見明顯差異。在生存方面，HER-2低表達組的3年DFS(83.4% vs 76.1%，=0.0084)及OS(91.6% vs 85.8%，=0.0016)要優于HER-2陰性組，而這種生存差異主要體現在HR陰性患者，對于HR陽性兩組DFS及OS未見明顯差異。該項Meta分析結果提示，HER-2低表達可以作為一種特殊分子分型乳腺癌，并且可以預測生存情況。

研究者進行了一項單中心、回顧性研究性研究，分別比較了HER-2低表達與HER-2陰性乳腺癌患者在pCR及無復發生存期(relapse free survival，RFS)的差異。結果顯示對于新輔助化療患者，無論HR狀態如何，HER-2低表達組與HER-2陰性組在pCR及RFS方面均未見明顯差異，HER-2低表達并不能預示新輔助化療患者療效及生存情況，因此，不支持將HER-2低表達最為乳腺癌的一種特殊分子分型。可見對于HER-2低表達能否做為一種特殊類型乳腺癌目前尚存爭議。但是，乳腺癌分子病理學檢測在HER-2低表達診斷方面至關重要，只有病理診斷結果準確一致，后續研究結果才更加具有代表性，希望在多學科的努力下能夠早日明確HER-2低表達在乳腺癌預后中的意義。

NSABP B-47試驗對HER-2低表達乳腺癌的治療進行了初步探索，在該項試驗中隨機將HER-2低表達患者分配至單純化療組及化療聯合曲妥珠單抗治療組，中位隨訪46個月發現曲妥珠單抗并沒有明顯提高HER-2低表達患者的iDFS(89.8% vs 89.2%，=0.85)，并且亞組分析顯示HER-2的IHC結果、區域淋巴結狀態及HR狀態均不影響該生存結果，并且無遠處轉移生存間期(92.7% vs 93.6%，HR=1.10，95% CI：0.81～1.50，=0.55)及OS(94.8% vs 96.3%，HR=1.33，95% CI：0.90～1.95，=0.15)在兩組中同樣無明顯差異。NSABP B-47研究在入組患者選擇方面更加傾向于高危乳腺癌患者如淋巴結陽性、病理組織學分級較高，但是仍然沒有獲得生存分析的陽性結果，或許在HER-2低表達乳腺癌患者的靶向治療藥物選擇方面需要進一步的思考。

T-DXd(Trastuzumab deruxtecan)又稱DS-8201a，屬于一種新型ADCs類藥物，其主要由HER-2人源化單克隆抗體與依沙替康衍生物組成，抗體部分氨基酸序列與曲妥珠單抗相同，DXd則屬于一種DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑。其主要抗腫瘤機制為與HER-2受體結合后，T-DXd會破壞HER-2信號轉導并介導抗體依賴的細胞毒性反應。此外，結合后，T-DXd發生內吞在細胞內裂解，導致DXd的釋放，進而導致DNA損傷和細胞凋亡。Modi等進行了一項有關DS-8201a在進展期HER-2低表達乳腺癌患者治療的Ⅰb期臨床研究，該研究共納入54例患者，研究中心報道了最終結果顯示患者的客觀緩解率達37.0%(20/54，95% CI： 24.3%～51.3%)，中位有效藥物反應時間可達10.4個月。在ADCs類藥物即將盛行的時代，該項研究結果為HER-2低表達患者的治療提供了新的思路，目前有關ADCs類藥物在HER-2低表達患者治療的國內外研究正在進行中，筆者也期待后續研究結果的公布。

四、HER-2陽性乳腺癌輔助治療短療程的探索

HERA試驗針對于HER-2陽性早期乳腺癌患者術后輔助靶向治療時限進行了研究，該項臨床試驗為一項國際多中心、隨機、開放的Ⅲ期臨床研究，中位隨訪時間長達8年，結果顯示，給予1年或者兩年的曲妥珠單抗治療，無論是DFS還是OS均明顯優于對照組。但是1年與兩年的曲妥珠單抗治療在DFS方面無顯著差異，并且兩年的曲妥珠單抗治療的不良反應發生率要高于1年。HERA研究結果直接決定了早期HER-2陽性乳腺癌的輔助靶向治療時限。

但是從診療個體化及精準化方面考慮，對于某些相對低危的早期HER-2陽性乳腺癌患者，給予相對短療程的靶向治療或許可以等效于或者非劣于1年的靶向治療。研究者進行了一項觀察性研究，共入組患者680例，其中曲妥珠單抗輔助治療9周和1年的患者分別為202例和478例，中位隨訪3年結果顯示9周組和1年組的DFS分別為88.6%和85.6%(=0.670)，差異無統計學意義。但是，在該項觀察性研究中9周組患者的淋巴結轉移率要顯著低于1年組，對于低危的早期HER-2陽性短療程輔助靶向治療，該項觀察性研究進行了初步探索。

short-HER試驗是一項隨機化、非劣效性、Ⅲ期臨床研究，對比了9周期和1年的曲妥珠單抗在早期HER-2陽性乳腺癌患者的療效差異，于2018年發表了該項研究結果，中位隨訪時間長達5年，9周組和1年組的DFS分別為85%和88%(HR=1.13，90%CI：0.89～1.42)，超過了預先設定的非劣效性范圍。因此，該研究并沒有成功證實9周的靶向治療非劣效于1年的靶向治療，1年靶向治療仍為標準的治療療程。

PERSEPHONE和PHARE試驗均為比較6個月和12個月曲妥珠單抗輔助靶向治療療效的隨機化、非劣效性、Ⅲ期臨床研究。其中PERSEPHONE研究結果顯示，中位隨訪時間為4年，6個月與12個月治療組的DFS分別為89.4%和89.8%(HR=1.07，90% CI: 0.93～1.24，非劣效性=0.011)，該試驗結果說明對于早期HER-2陽性乳腺癌患者6個月輔助靶向治療非劣效于1年的靶向治療，并且前者不良反應發生率更低。而在PHARE研究中，同樣比較了6個月和12個月曲妥珠單抗輔助靶向治療療效，但是在中位隨訪7.5年顯示，短療程組與標準1年治療組比較其DFS差異超過了預設的非劣效性范圍，并沒有成功證實半年曲妥珠單抗靶向治療的非劣效性。筆者比較了兩項研究入組患者的基線特征發現，PHARE研究中雌激素受體陰性及初始原發病灶在5cm以上的患者比例要明顯高于PERSEPHONE研究。這也提示對于低風險的患者，或許可以從短療程靶向治療中獲益。

五、展 望

雖然HER-2陽性乳腺癌與其他分子分型乳腺癌比較，具有相對較差的預后，但是在藥物治療上具有明確的靶點，因此一直是乳腺癌綜合治療領域的研究熱點之一。現今對于HER-2陽性乳腺癌患者的綜合診療方案日新月異，從新輔助治療到術后輔助治療、強化輔助治療以及晚期解救治療，不斷有更加有效的方案涌現出來，并且靶向藥物的推陳出新，從單克隆抗體類藥物到低分子TKIs類藥物以及目前較為關注的ADCs類藥物，無論是早期還是晚期HER-2陽性乳腺癌患者，其生存預后也隨著靶向藥物的進展而不斷提高。甚至目前更多的研究方案將目光放在ADCs類藥物及低分子TKIs類藥物在HER-2陽性早期乳腺癌患者的應用，并且取得了一定的進展，使得靶向治療變得更加多元化。這也需要乳腺專科醫生不斷把握靶向治療的發展脈絡，并結合每一位患者的個體差異，選擇更加有效的診療方案，以順應現今疾病診療規范化、個體化及精準化的時代。目前，有關HER-2陽性乳腺癌的其他臨床研究仍在進行，筆者也期待后續的研究結果為人們提供新的視角。