兒童碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌醫院感染的危險因素分析：單中心配對病例-病例-對照研究

戴璐 李峰 蔣鴻超 蔣立

（昆明市兒童醫院檢驗科，云南昆明 650100）

近年來，隨著碳青霉烯類抗生素的大量使用及濫用， 碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）的檢出率呈逐年增高趨勢［1］。據中國細菌耐藥監測網歷年監測結果顯示，腸桿菌科中的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumonia，CRKP）的陽性分離占比從2005 年的3%迅速升至2019 年的25%以上，上升幅度高達8倍［2］。由于CRKP菌株通常還攜帶對其他抗菌藥物耐藥的基因，對抗菌藥物呈廣泛耐藥甚至全耐藥的特征，使臨床的抗感染治療面臨無藥可用的困境［3］。

國內對感染CRKP的流行病學研究主要集中在大型綜合成人醫院，專門針對兒童感染CRKP的危險因素研究相對較少。成都醫學院的研究顯示，使用碳青霉烯類抗菌藥物是兒科患者感染CRKP的獨立危險因素［4］。武漢兒童醫院新生兒病區的研究顯示，低出生體重、機械通氣時間增加、碳青霉烯類藥物使用史是CRE感染的獨立危險因素［5］。然而以上研究是基于病例-病例［即CRKP患兒-碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌（carbapenem-sensitiveKlebsiella pneumonia，CSKP）患兒］方法得出的結論，由于CRKP患兒并不一定是由CSKP患兒轉變而來的，研究結論可能存在一定的信息偏倚［6］。因此，本研究使用配對病例-病例-對照研究（matched CRKP-CSKP-control）的方法，對昆明市兒童醫院2018 年1 月1 日 至2021 年10 月31 日住院患兒的CRKP感染進行回顧性調查，分析其感染及死亡的危險因素，為兒童CRKP感染防控提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究設計

本研究使用配對病例-病例-對照研究方法，回顧性收集研究對象的社會經濟學、基礎疾病、既往住院暴露情況、本次住院暴露情況、本次住院抗生素治療等信息，分析兒童感染CRKP的危險因素，比較兒童感染CRKP 與感染CSKP 相關因素的異同，同時分析CRKP感染患兒死亡危險因素。

本研究經昆明市兒童醫院醫學倫理委員會批準（2021-03-170-K01），豁免知情同意。

研究場所：昆明市兒童醫院是云南省唯一一家兒童綜合性三級甲等專科醫院。醫院開放床位約1 200 張，年均門急診總量約150 萬人次，年均住院量約5萬人次。

1.2 研究對象

本研究納入3 組患兒，包括CRKP 組、CSKP組、對照組（住院期間未分離出CRKP 及CSKP 的患兒）。納入標準：住院時間>2 d；年齡≤14 歲。所有研究對象僅納入本研究1次。排除住院48 h內分離出CRKP 及CSKP 的患兒。重復檢測的陽性病例僅第1次陽性結果納入本研究。

1.3 配對抽樣原則

本研究使用1：r配比病例對照樣本量計算公式：

其中P1=

按文獻報道，病例有過侵入性操作的配對比值比=3.09，P0=0.196［7］。取α=0.05（雙側檢驗），Z0.05=1.96；β=0.10，Z0.10=1.28；r=1；以CRKP 患兒為研究主體，按1∶1∶2 配對選擇CSKP 患兒及對照兒童，則CRKP 組需要調查81 人，CSKP 組需要調查81人，對照組需要調查162人。

根據以上樣本量計算結果，納入2019 年1 月至2021 年10月期間在研究場所住院治療的，滿足病例定義的研究對象，以CRKP 患兒為研究主體，配對選擇CSKP 患兒及對照兒童，配對條件包括：<1 歲患兒年齡相差不超過3 個月，1~14 歲患兒年齡相差不超過6個月；性別與CRKP 患兒相同；住院科室與CRKP 患兒相同；與CRKP 患兒的住院日期相差不超過6 個月。CSKP 患兒及對照兒童依據就診時間最接近CRKP患兒的先后入組。

1.4 研究變量

研究變量包括：（1）患兒社會經濟學特征：年齡、性別。（2）基礎疾病：腫瘤、呼吸系統疾病、糖尿病、心血管疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、神經系統疾病、免疫系統疾病等。（3）既往3個月內住院暴露情況：住院史、重癥監護病房（intensive care unit，ICU）轉入史、免疫抑制劑類藥物使用史及碳青霉烯類藥物治療史。（4）本次住院暴露情況：中心靜脈置管、氣管切開/機械通氣、手術、吸痰、留置導尿管、留置胃管。（5）本次住院抗生素使用情況：用藥方式（根據藥敏試驗結果用藥或僅經驗性用藥）和使用時間（是否超過15 d）。

1.5 數據收集

通過查閱醫院電子病歷管理系統，收集以上變量信息并摘抄到紙質調查問卷，錄入Epidata 構建數據庫。

1.6 統計學分析

數據采用R 3.2.1 統計學軟件進行分析。不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（IQR）］表示；計數資料以例數和百分率（%）或構成比（%）表示。患兒的基礎疾病、既往住院暴露、本次住院暴露信息用于CRKP感染的危險因素分析，通過單因素分析計算其比值比（odds ratio，OR），以及使用條件logistic 回歸模型計算配對OR值。患兒社會經濟學信息及本次住院抗生素使用情況，用于CRKP患兒死亡危險因素分析，分別計算其粗OR值及使用多因素logistic回歸模型計算校正OR值。本次調查CRKP 患兒基礎疾病中，呼吸系統疾病占比達49%（40/81），為提高檢出效率，呼吸系統疾病以外的基礎疾病均歸入其他疾病進行統計學分析。通過查閱CRKP患兒住院期間的電子病歷，僅發現中心靜脈置管、氣管切開/機械通氣、手術、吸痰等侵入性操作記錄，所以未將留置導尿管、留置胃管等侵入性操作納入統計學分析。所有的統計學分析均使用雙側檢驗，P<0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患兒基線資料分布情況

本研究納入CRKP 組及CSKP 組各81 例，對照組162例。3組患兒中位年齡均為2歲。CRKP患兒中男性占比55.6%（45/81）。CRKP 患兒主要來源于兒科重癥監護病房（pediatric intensive care unit，PICU）及新生兒科，2 個科室CRKP 患兒占比達63.0%（51/81）。由于本研究CSKP組與對照組均與CRKP組進行了性別及住院配對抽樣，故其性別及住院科室的構成比均與CRKP 患兒情況相同。見表1。

表1 CRKP-CSKP-對照的基線資料分布特征

2.2 CRKP感染的危險因素分析

CRKP組與對照組比較，單因素分析發現：既往3個月內有住院史、既往3個月內有碳青霉烯類藥物治療史、本次住院接受中心靜脈導管及本次住院進行吸痰與患兒感染CRKP存在較高關聯強度（P<0.01）；條件logistic回歸分析顯示：既往3個月內有住院史、既往3個月內有碳青霉烯類藥物治療史、本次住院接受中心靜脈導管與患兒感染CRKP存在較高關聯強度（P<0.01）。CSKP組與對照組比較，單因素分析發現：既往3個月內有住院史、既往3 個月內有碳青霉烯類藥物治療史與患兒感染CSKP存在較高關聯強度（P<0.01）；條件logistic回歸分析顯示：既往3 個月內有住院史與患兒感染CSKP 存在較高關聯強度（P<0.01）。CRKP 組與CSKP 組比較，單因素分析和條件logistic 回歸分析結果均顯示：本次住院接受中心靜脈導管與患兒感染CRKP存在較高關聯強度（P<0.01）。見表2。

表2 CRKP-CSKP-對照感染危險因素的比較

2.3 CRKP患兒死亡的危險因素分析

CRKP組81例患兒中，17例（21%）死亡，死亡患兒基本特征見表3。單因素分析發現：既往3個月內有碳青霉烯類藥物治療史與CRKP患兒死亡存在較高關聯強度（P<0.01）；多因素logistic 回歸分析顯示：既往3 個月內有碳青霉烯類藥物治療史、本次住院抗生素經驗性用藥與CRKP患兒死亡存在較高關聯強度（P<0.01）。見表4。

表3 CRKP康復和死亡患兒基線資料比較 ［例（%）］

表3（續）

表4 CRKP患兒的死亡危險因素分析

3 討論

肺炎克雷伯菌是兒科感染最常見的病原菌之一，本研究全面分析了住院兒童感染CRKP的危險因素及臨床預后。兒童感染CRKP 與CSKP 的共同危險因素為既往3個月內有住院史；而既往3個月內有碳青霉烯類藥物治療史及本次住院接受中心靜脈置管是兒童感染CRKP的特異性危險因素。在CRKP 患兒中，既往3 個月內有碳青霉烯類藥物治療史，或本次住院抗生素使用憑經驗性用藥，是該類感染患兒死亡的危險因素。

本研究的CRKP 患兒主要集中在PICU 及新生兒科室。兒童的重癥看護往往需要各種侵入性操作進行生命體征的監測及治療，這些操作增加了住院患兒罹患院內感染的風險［8］。國內針對成人患者的研究發現：使用有創呼吸機［9-12］、尿管留置［13-14］、中心靜脈導管插入［15-17］、留置胃管［16］是患者感染CRKP的危險因素。然而，不同研究場所的侵入性操作帶來的感染風險存在差異，這些不同侵入性操作帶來的感染風險的差異反映了各自研究場所院內感染控制的薄弱環節。因此，本研究發現的中心靜脈置管相關危險因素，提示研究醫院需加強該方面院內感染監測，防止出現院內感染暴發的可能。

本研究發現兒童既往3個月內有住院史是感染CRKP 或CSKP 的共同危險因素。肺炎克雷伯菌在醫院環境中廣泛存在。兒童作為一個特殊群體，由于其免疫系統尚未發育成熟［18］，對外界病原微生物抵抗力較低，暴露在醫院環境中，增加了該類細菌定植或感染的風險。而定植是發展為臨床感染的獨立危險因素［19］。研究顯示在ICU 開展主動CRE 篩查，并采取干預措施能夠有效控制CRE的傳播［20］。因此，既往3 個月內有住院史的兒童有必要納入CRE 定植的高危人群，入院時開展主動篩查，盡早采取干預措施。

本研究同時發現既往3個月內有碳青霉烯類抗生素治療史是兒童感染CRKP的危險因素。碳青霉烯類藥物的長期使用導致耐藥菌逐步成為優勢菌株［21］，不僅在成人人群中［16，22-23］，在兒童人群中［24-25］導致感染已有較多的報道，規范使用抗生素是兒童免于CRKP 感染的保護性因素［26］。本研究同時發現，臨床醫生憑經驗性使用抗生素治療CRKP患兒是導致其死亡的危險因素。因此，根據微生物檢驗提供的藥敏試驗結果選擇有效抗菌藥物，不僅一定程度上降低CRKP 感染率［27］，同時對患兒的治療預后也會起到積極作用。

由于本調查是單中心研究，結論在推廣方面可能不適用于部分綜合醫院。其次，由于本研究是回顧性的調查，受到病歷記錄質量的局限，對于信息不能做到全面挖掘。同時，受限于研究場所感染患兒的總體數量，不能滿足按病原菌標本來源進行匹配抽樣的樣本量需求，對危險因素的判斷可能帶來部分混雜因素。因此，有必要進一步開展多中心前瞻性研究。

綜上，兒童患兒既往3個月內有住院史、碳青霉烯類藥物治療史，以及入院后接受侵入性操作是影響CRKP感染及預后的主要原因。因此，兒童專科醫院有必要針對患兒開展入院前CRE 主動篩查，規范使用抗生素，并加強醫院感染監測，以控制CRKP感染率及病死率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。