醛固酮與腎素比值與原發性高血壓患者腎損害的相關性研究

張彩艷 趙雅靜 郭子宏 張 雯 張田田 易春秀

原發性高血壓是全球重要的公共健康問題之一，可引起嚴重的心臟、腦、腎臟、血管等靶器官損害，原發性高血壓患者的管理仍然是臨床醫生面臨的挑戰。醛固酮與腎素比值(aldosterone to renin ratio,ARR)目前主要用于原發性醛固酮增多癥的篩查[1]。與原發性高血壓比較，原發性醛固酮增多癥發生心血管并發癥的風險更高，這表明原發性醛固酮增多癥過度產生的醛固酮對心血管并發癥的影響獨立于血壓之外[2]。Duffy等[3]研究結果顯示，與其他形式的高血壓比較，低腎素和醛固酮增多的高血壓患者靶器官損傷和心血管事件的風險更高，這表明ARR可能與原發性高血壓患者靶器官損害相關。Kisaka等[4]進行的前瞻性隊列研究結果也表明，ARR高的原發性高血壓患者心血管疾病發病風險增加，ARR 可能是預測心血管風險的標志物。目前國內外鮮有關于ARR與原發性高血壓患者腎損害的相關性報道，本研究通過探討ARR與原發性高血壓患者腎損害的相關性，以期為臨床診治提供新思路。

對象與方法

1.研究對象：選取2021年4月云南省昆明市安寧市參加“中國居民心血管病及其危險因素監測項目(2020)”的18歲以上居民中符合要求的原發性高血壓患者201例(男性131例，女性70例)，患者平均年齡為53.08±15.57歲。所有患者均符合《中國高血壓防治指南(2018修訂版)》的診斷標準[5]。排除標準：①服用影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的降壓藥(即除α受體阻滯劑、非二氫吡啶鈣離子拮抗劑以外的其他降壓藥)的患者；②已明確診斷的繼發性高血壓患者；③心力衰竭、急性心肌梗死、嚴重心律失常、心臟瓣膜病等心血管疾病患者；④糖尿病、甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥等內分泌系統疾病患者；⑤嚴重肝臟疾病、腎臟疾病以及各類慢性消耗性疾病患者；⑥數據資料缺失的患者。本研究經中國醫學科學院阜外醫院醫學倫理學委員會審批(倫理學批號：2020-1360),所有研究對象均簽署知情同意書。

2.分組：所有患者均空腹12h以上，抽取坐位靜脈血，采用全自動化學發光免疫分析儀(意大利索靈公司)檢測立位血漿醛固酮濃度(ng/dl)和血漿腎素濃度(μIU/ml)，計算 ARR[(ng/dl)/(μIU/ml)]=醛固酮濃度/腎素濃度，按ARR值等分為3組，每組67例，即A組ARR<0.44，B組0.44≤ARR≤0.92，C組 ARR >0.92。

3.病史采集及體格檢查：收集患者年齡、性別、既往史、服藥史、吸煙史、飲酒史、家族史等資料。測量患者血壓、心率、身高、體重、腰圍等指標。計算BMI=體重(kg)/身高2(m2)。

4.實驗室檢查：采集調查對象的空腹血液標本，分別測定糖化血紅蛋白、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、血肌酐、血尿酸、血鉀等生化指標。采用CKD-EPI公式計算eGFR[6]。收集患者尿標本，測量尿肌酐及尿微量白蛋白，計算尿微量白蛋白與肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio,UACR；單位：mg/g)。

5.動脈硬化指標、超聲心動圖指標的檢查和測量：所有測量儀器在使用之前均按相關的要求進行準確度和精密度的測試和校準。記錄患者雙側肱踝脈搏波傳導速度(brachial ankle pulse wave velocity,BAPWV)、雙側踝臂指數(ankle brachial index,ABI)，并計算平均BAPWV、平均ABI；記錄患者左心房前后徑 (left atrial dimension,LAD)、右心室前后徑(right ventricular dimension,RVD)、左心室舒張末期前后徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室收縮末期前后徑(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、室間隔舒張末期厚度(interventricular septal thickness,IVST)、左心室后壁舒張末期厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心房室瓣血流頻譜E峰最大流速(E)、左心房室瓣血流頻譜A峰最大流速(A)，并計算E/A、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)(%)= (LVEDV-LVESV)/LVEDV×100%、相對室壁厚度(relative wall thickness，RWT)= (IVST+LVPWT)/LVEDD。采用Devereux校正公式計算左心室質量指數(left ventricular mass index,LVMI；單位：g/m2)[7]。

結 果

1.一般資料比較：3組年齡、BMI、飲酒率、舒張壓、心率、糖化血紅蛋白、血鉀、TG、TC、HDL-C、LDL-C間比較，差異均無統計學意義 (P均>0.05)，而性別、吸煙率、收縮壓、FBG、腎素濃度、醛固酮濃度間比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)。其中，C組男性占比、吸煙率均低于A組，而收縮壓高于A 組，腎素濃度低于A、B兩組，空腹血糖大于B組；B組腎素濃度、男性占比均低于A組，詳見表1。

表1 一般資料比較

2.腎功能指標比較：3組血尿酸、血肌酐、尿微量白蛋白、UACR間比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，而尿肌酐、eGFR間比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)。其中，C組尿肌酐低于B組，eGFR低于A組，詳見表2。

表2 腎功能指標比較

3.超聲心動圖及動脈硬化指標比較：3組所有超聲心動圖(LAD、RVD、LVEDD、IVST、LVESD、LVEDV、LVPWT、LVESV、LVEF、LVMI、RWT、E/A)及動脈硬化指標(平均BAPWV、平均ABI)間比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，詳見表3。

表3 超聲心動圖及動脈硬化指標比較

4.相關性分析：ARR與eGFR存在相關性 (r=-0.225,P<0.05)，而ARR與尿肌酐無明顯相關性(r=-0.124,P>0.05)。

5.eGFR與多種影響因素的多元線性逐步回歸分析:以eGFR為因變量，以ARR、糖化血紅蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血尿酸、血鉀、BMI、收縮壓、舒張壓等相關因素為自變量進行多元線性逐步回歸分析。ARR、尿酸、血鉀、收縮壓與eGFR呈獨立負相關，舒張壓、BMI與eGFR呈獨立正相關(P<0.05)，詳見表4。

表4 回歸分析

討 論

高血壓嚴重威脅著人類健康，其患病率高，我國高血壓的患病率超過了很多發展中國家[8,9]。高血壓受遺傳和環境因素影響，會導致特定器官病變，即“靶器官損傷”，如心血管疾病、腦血管疾病、腎衰竭、動脈粥樣硬化性血管疾病和視網膜病變。血壓與各種心血管事件(例如腦卒中和心肌梗死)的發生率之間存在直接、連續而獨立的關系，而這些風險的增加可歸因于靶器官的結構和功能變化，靶器官損傷的存在對高血壓患者的預后具有不利影響。鑒于高血壓靶器官損害對患者預后的深遠影響，應積極尋找與靶器官損傷相關的因素，以期為后續診療及疾病預防提供指導。

RAAS是高血壓靶器官損害的重要因素和不可忽視的重要發展進程。一方面，RAAS是調節血壓和容量平衡的重要系統；另一方面，RAAS的激活促進動脈粥樣硬化的發展、內皮功能的紊亂以及纖溶系統的抑制，在心血管及腎臟疾病的發展中起重要作用[10,11]。血管緊張素Ⅱ是RAAS的主要效應物之一，它可以激活氧化還原途徑和轉錄因子，進而誘導黏附分子、促纖維化介質等物質的生成，從而對血管系統產生影響。醛固酮會增加氧化應激，觸發炎性反應,從而加速動脈粥樣硬化、腎小動脈硬化、心肌細胞肥大及心室重構[12，13]。此外，血管緊張素Ⅱ和醛固酮在腎臟和心肌中的直接促纖維化效應會促進臟器損傷[13]。ARR綜合考慮了醛固酮和腎素的影響，ARR升高反映了基于腎素水平的醛固酮相對過多，ARR比醛固酮水平更具可重復性，與醛固酮水平比較，高ARR與心血管疾病的相關性更強[14,15]。

高血壓是終末期腎病的主要原因[16]。高血壓腎損害的進展與RAAS的調節密切相關[17]。首先，血管緊張素Ⅱ通過增加促纖維化介質和生長因子的合成來刺激細胞增殖和組織重塑；其次，血管緊張素Ⅱ會導致趨化因子和黏附分子的過度表達，從而引起細胞異常增殖和腎纖維化。醛固酮具有促有絲分裂和促纖維化特性，醛固酮誘導的促有絲分裂作用很可能協同高血壓狀態促進腎損傷。本研究分析了201例原發性高血壓患者eGFR與ARR的相關性，表明ARR與eGFR存在相關性。進一步多元線性逐步回歸分析結果顯示，ARR與eGFR呈獨立負相關。即在校正年齡、性別后，ARR與原發性高血壓患者腎損害獨立相關，ARR越高，腎損害越嚴重。

既往研究表明，長期高醛固酮水平會導致左心室結構和功能的顯著變化[18]。RAAS是調節動脈粥樣硬化發生、發展的重要因子[19]。本研究結果表明，ARR與以上所有超聲心動圖(LAD、RVD、LVEDD、IVST、LVESD、LVEDV、LVPWT、LVESV、LVEF、LVMI、RWT、E/A)及動脈硬化指標(平均BAPWV、平均ABI)之間均無相關性。這可能是由于本研究的樣本量相對較小，數據的代表性可能有限。其次，本研究選擇參與云南省昆明市安寧市“中國居民心血管病及其危險因素監測項目(2020)”的原發性高血壓患者，此項研究為人群篩查，與其他研究中選擇的原發性高血壓住院患者比較，本研究中新診斷的原發性高血壓患者較多。此外，在排除使用影響RAAS系統的降壓藥患者后，本研究中入組的所有患者均未服用降壓藥，此類患者的高血壓病程可能較短，尚未發生嚴重的動脈硬化及心室重構。因此，ARR與動脈硬化及心室重構的關系需要進一步的臨床研究來證實。

本研究結果還顯示，eGFR與血尿酸水平呈負相關。這表明尿酸升高是腎功能下降的獨立危險因素，這與謝超等[20]的研究結果一致。該研究還表明，eGFR與血鉀水平呈負相關，但因為血鉀水平受飲食等多種因素影響，目前暫無有力證據支持高eGFR與低鉀有關。

綜上所述，ARR與原發性高血壓患者腎損害獨立相關，ARR越高的原發性高血壓患者腎損害越嚴重。但本研究為橫斷面研究，存在一定的局限性，不能闡明其因果關系，需進行更多的前瞻性研究來更全面地了解ARR對原發性高血壓患者腎損害的影響。