子宮內膜增生癥合并不孕癥患者IVF/ICSI-ET結局分析

張 陳 王麗萍 翟 超 趙 真 任春娥 姜愛芳

子宮內膜增生癥是由于子宮內膜長期受雌激素刺激而無孕激素拮抗所導致的病理性的內膜增生[1]。2018年中國專家共識建議，對于伴有子宮內膜增生的不孕患者首選的治療方式是藥物治療，經治療內膜完全逆轉后應積極行輔助生殖技術(assisted reproductive technology, ART)助孕[2]。目前少有文獻報道子宮內膜增生合并不孕癥患者保守治療及體外受精/卵胞質內單精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)助孕過程中使用大量激素，是否會影響子宮內膜容受性，從而影響妊娠結局，以及伴有多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是否會影響子宮內膜增生癥患者助孕的妊娠結局。本研究旨在分析子宮內膜增生合并不孕癥患者保守治療后行IVF/ICSI-ET的助孕結局。

資料與方法

1.研究對象：回顧性分析2017年5月～2020年6月于濰坊醫學院附屬醫院生殖醫學科就診，病理診斷為子宮內膜增生經保守治療后內膜完全逆轉，并行IVF/ICSI-ET助孕的87例不孕癥患者的臨床資料，作為研究組，共84個移植周期，其中鮮胚移植44個周期，凍胚移植40個周期；選擇年齡、體重指數(body mass index, BMI)及伴有PCOS比例相匹配的同一時期就診于濰坊醫學院附屬醫院行IVF/ICSI-ET助孕且子宮內膜正常的不孕癥患者92例為對照組，共87個移植周期，其中鮮胚移植33個周期，凍胚移植54個周期。納入標準：①均經診刮病理檢查；②符合不孕癥診斷標準；③無保守治療禁忌證；④子宮內膜增生癥患者治療后內膜完全逆轉；⑤均于筆者醫院行IVF/ICSI-ET助孕。排除標準：①子宮畸形；②子宮內膜炎；③宮腔粘連；④子宮內膜結核；⑤夫妻雙方中任何一方染色體異常。本研究通過筆者醫院醫學倫理學委員會批準。

2.治療方法：(1)子宮內膜增生癥的治療：研究組中有75例患者口服高效孕激素治療，給予炔諾酮10mg/d或醋酸甲地孕酮160mg/d；3例患者接受含左炔諾孕酮的宮內節育系統(LNG-IUS)治療；9例患者口服高效孕激素聯合LNG-IUS治療。所有患者治療3個周期后經宮腔鏡下內膜活檢復查病理，病理示內膜完全逆轉后準備助孕，若內膜未完全逆轉，則繼續保守治療3個周期后再次行內膜活檢，直至內膜完全逆轉。內膜完全逆轉標準為病理示增殖期或分泌期子宮內膜。(2)促排卵及胚胎培養：根據患者情況行個體化促排卵。人絨毛膜促性腺激素(HCG)扳機后約36h行陰道B超引導下穿刺取卵術。胚胎分級采用Gardner分級法，其中第3天胚胎分裂至7～10個細胞，細胞分級為Ⅰ～Ⅱ級,為優質胚胎；第5天胚胎發育至3～6期，第6天胚胎發育至4～6期，內細胞團和滋養層均為A級或B級,為優質胚胎。(3)凍融胚胎移植(FET)內膜準備方案：內膜準備方案包括人工周期、降調節+人工周期、促排卵周期和自然周期，當內膜厚度≥8mm給予黃體酮轉化，C型內膜則取消周期。

3.觀察指標：移植14天左右查血清β-HCG，移植約30天B超確認臨床妊娠。臨床妊娠率(%)=臨床妊娠周期數/移植周期數×100%；第3天移植優胚率(%)=移植第3天優質胚胎數/移植第3天胚胎數×100%；第5天移植優胚率(%)=移植第5天優質胚胎數/移植第5天胚胎數×100%；早期流產率(%)=12周以前流產周期數/臨床妊娠周期數×100%；活產率(%)=活產周期數/移植周期數×100%。

結 果

1.基本資料比較：研究組患者基礎促黃體生成激素(bLH)水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者其余基本資料比較，差異均無統計學意義(P均>0.05，表1)。

表1 基本資料比較

2.鮮胚移植情況比較：研究組87例患者進入促排卵周期，3例患者因未取到卵而取消移植周期，40例患者行全胚凍存，44例患者行新鮮周期第3天卵裂期胚胎移植；對照組92例患者進入促排卵周期，5例患者因未取到卵而取消移植周期，54例患者行全胚凍存，33例患者行新鮮周期第3天卵裂期胚胎移植。兩組患者HCG日激素水平、HCG日內膜厚度、移植優胚率、臨床妊娠率、早期流產率及活產率比較，差異均無統計學意義(P均>0.05，表2)。

表2 鮮胚移植情況比較

3.凍胚移植情況比較：研究組40例患者月經來潮后準備內膜行凍融胚胎移植，其中15例患者行第5天囊胚移植，25例患者行第3天卵裂期胚胎移植；對照組54例患者月經來潮后準備內膜行凍融胚胎移植，其中14例患者行第5天囊胚移植，40例患者行第3天卵裂期胚胎移植。兩組患者內膜轉化日內膜厚度及妊娠結局各指標比較，差異均無統計學意義(P均>0.05，表3)。

表3 凍胚移植情況比較

4.兩亞組基本資料及促排卵情況比較：PCOS組37例患者，其中子宮內膜不典型增生患者7例，不伴有不典型增生患者30例，子宮內膜增生癥的平均治療周期為5.76±0.83個；非PCOS組50例患者，其中子宮內膜不典型增生患者11例，不伴有不典型增生患者39例，子宮內膜增生癥的平均治療周期為5.10±0.82個，兩組間治療周期比較，差異無統計學意義；兩亞組間其他基本資料及促排卵情況比較，差異均無統計學意義(P均>0.05，表4)。

表4 兩亞組基本資料及促排卵情況比較

5.兩亞組鮮胚移植妊娠結局比較：PCOS組患者共行37個促排卵周期，新鮮周期第3天卵裂期胚胎移植10個周期，余周期行全胚凍存；非PCOS組行共50個促排卵周期，因未取到卵而取消移植周期3個，新鮮周期第3天卵裂期胚胎移植34個周期，余周期行全胚凍存。兩組患者HCG日內膜厚度、臨床妊娠率、早期流產率及活產率比較，差異均無統計學意義(P均>0.05，表5)。

表5 兩亞組患者妊娠結局比較

6.兩亞組凍胚移植妊娠結局比較：PCOS組患者月經來潮后準備內膜行凍融胚胎移植27個周期，對照組患者月經來潮后準備內膜行凍融胚胎移植54個周期。兩組患者內膜轉化日內膜厚度及妊娠結局各指標比較，差異均無統計學意義(P均>0.05，表6)。

表6 兩亞組患者凍胚移植妊娠結局比較

討 論

子宮內膜增生是一種非生理性的內膜病變，內膜長期在慢性無對抗的雌激素刺激下，無法周期性剝脫，導致內膜增生，組織病理學變化主要表現為子宮內膜腺體與間質的比例高于正常，甚至出現異型細胞增生[3，4]。2014年WHO子宮內膜增生癥分型將子宮內膜增生分為子宮內膜增生不伴不典型增生(endometrial hyperplasia without atypia, EH)和子宮內膜不典型增生(atypical hyperplasia, AH)[5]。

子宮內膜增生癥發病風險因素主要包括：(1)育齡期女性長期排卵障礙，如PCOS。PCOS患者的子宮內膜長期受雌激素刺激，可以呈現不同程度的增生性改變，甚至是AH[6]。一項回顧性研究發現，PCOS是子宮內膜增生癥發病的風險因素之一，但不是其獨立致病因素[7]。另有研究發現，與不伴有PCOS的子宮內膜增生癥患者比較，伴有PCOS的子宮內膜增生癥患者內膜病變的程度更高，發展為AH及子宮內膜癌的風險更高，對孕激素治療的效果更差[8]。本研究中，伴有PCOS的患者占研究組人群的42.53%，伴有PCOS的患者內膜逆轉時間較長，但差異無統計學意義，另外，伴有PCOS并不明顯影響子宮內膜增生癥患者IVF/ICSI-ET的妊娠結局。(2)肥胖是導致子宮內膜病變的明確風險之一，肥胖患者體內芳香化酶來源增多，導致體內雌激素水平升高[7]。本研究中研究組患者平均BMI為27.70±0.50kg/m2，其中BMI≥28kg/m2的患者占46%。(3)不孕癥與子宮內膜增生癥相互影響。有研究證實，與已生育女性比較，未生育女性發生AH的風險更高[9]。本研究中，研究組原發性不孕患者比例高達63.22%，這可能與不孕癥患者常伴有排卵障礙和內分泌紊亂相關，使子宮內膜長期暴露于雌激素刺激下，同時子宮內膜增生又影響胚胎著床導致不孕。

子宮內膜增生癥的診斷需要依靠病理組織學檢查，子宮內膜增生性病變的患者如果不予以管理，有發展為子宮內膜癌的風險，不同類型子宮內膜增生癥發展為子宮內膜癌的風險不同，治療方案的選擇也不同。子宮內膜增生不伴不典型增生患者發展為子宮內膜癌的風險<5%，自然轉歸率可達80%，藥物治療為首選，包括口服高效孕激素和局部治療[2]。有研究報道，口服高效孕激素治療3個周期，內膜逆轉率可達90%[10]。一項前瞻性隊列試驗研究發現，LNG-IUS 13.5mg治療子宮內膜增生癥6個月，可取得與口服孕激素方案一致的療效[11]。AH是癌前病變，有較高的癌變風險，對于有生育要求的患者可以采用高效孕激素治療，在治療期間嚴密監測內膜病變進展。有研究發現，口服高效孕激素治療子AH 6個月，緩解率可以達到60.0%，治療12個月緩解率可達90.0%[12]。研究組87例患者保守治療后內膜均完全逆轉，平均治療時間為5.43±0.83個周期。

多項研究認為子宮內膜增生癥患者經保留生育功能的治療后行ART助孕可以獲得較好的妊娠結局[13,14]。本研究中研究組bLH水平較低，可能是由于長期無排卵或高雌激素水平對下丘腦-垂體-卵巢軸的負反饋抑制作用，而較低的LH水平又影響卵泡的發育及排卵。雖然兩組患者妊娠結局比較，差異無統計學意義，但研究組患者鮮胚移植早期流產率稍高于對照組，考慮除胚胎因素外，可能是由于促排卵過程中使用大劑量激素降低了子宮內膜容受性，另外，研究組肥胖患者比例較高，可能增加了其早期流產的風險。

本研究由于時間限制，未能隨訪部分患者產后內膜轉歸情況。本研究后期會擴大樣本量，延長隨訪時間，進一步對產后子宮內膜轉歸情況進行詳細研究。

綜上所述，通過回顧性研究發現，子宮內膜增生癥合并不孕癥患者在保守治療后行IVF/ICSI-ET助孕，并不明顯影響其臨床妊娠率、早期流產率和活產率。子宮內膜增生合并不孕癥患者在內膜逆轉后積極行ART助孕可以得到較好的妊娠結局；合并PCOS并不影響子宮內膜增生癥患者行IVF/ICSI-ET助孕的妊娠結局。