不同無創(chuàng)正壓通氣模式對呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒心功能的影響

金 寶 馬秀慧 楊 波 雷紅林 任 漪

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)主要見于早產(chǎn)兒，是導致早產(chǎn)兒死亡的主要疾病之一。無創(chuàng)正壓通氣是治療早產(chǎn)兒RDS 的有效臨床措施。研究顯示，無創(chuàng)正壓通氣防止肺泡萎陷的同時，亦可導致心臟后負荷增加[1]。RDS早產(chǎn)兒的血流動力學不穩(wěn)定，心功能相對較差，可能更容易受到無創(chuàng)正壓通氣的影響，從而對血流動力學或心功能產(chǎn)生影響。因此，了解無創(chuàng)正壓通氣對早產(chǎn)兒心功能將產(chǎn)生何種影響，對于指導如何應用無創(chuàng)正壓通氣、保護早產(chǎn)兒心功能就顯得尤為重要。本研究選用血N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)聯(lián)合Tei指數(shù)(Tei index)及心肌肌鈣蛋白 I(cardiac troponin I, cTnI)等心臟指標，前瞻性隨機對照研究3種無創(chuàng)正壓通氣對RDS早產(chǎn)兒心臟指標的影響，了解不同無創(chuàng)正壓通氣模式對早產(chǎn)兒心功能產(chǎn)生何種影響?，F(xiàn)將研究結果報道如下。

對象與方法

1.研究對象：選擇2019年12月～2021年1月筆者醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)進行治療的164例胎齡為28～34周的RDS早產(chǎn)兒為研究對象，進行前瞻性隊列研究。按照隨機數(shù)字表法將入選早產(chǎn)兒隨機分為3組，分別給予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)、雙水平氣道正壓通氣(bi-level positive airway pressure,BiPAP)和加溫濕化高流量鼻導管通氣(heated humidified high-flow nasal cannual, HHHFNC)治療。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審核批準(倫理審批號：XZXY-LJ-20190211-031)，患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。納入研究的所有患兒均符合早產(chǎn)兒RDS診斷標準[2]：①出生胎齡28～34周，出生體重≥1000g；②出生后12h內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫，并且進行性加重；③生后6h內(nèi)入院，當鼻導管、面罩或頭罩吸氧時需吸入氧濃度分數(shù)(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)>0.3時，動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)<50mmHg(1mmHg=0.133kPa)或經(jīng)皮血氧飽和度(blood oxygen saturation，SpO2)低于90%；④胸部X線片示毛玻璃樣改變和支氣管充氣征，表現(xiàn)為RDS Ⅰ～Ⅲ級；⑤初步排除其他導致呼吸窘迫的疾病。排除標準：①無創(chuàng)正壓通氣支持持續(xù)時間<48h；②呼吸系統(tǒng)先天畸形(氣管-食管漏、后鼻道閉鎖及腭裂等)、復雜性先天性心臟病、氣胸及嚴重腹脹者等；③入院后死亡，或治療過程中放棄治療自動出院者；④入院時胸部X線片表現(xiàn)為RDS Ⅳ級者；⑤心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定，如低血壓、心功能不全、組織低灌注等。

2.治療方法：患兒入院后，一旦確診為RDS，且無需氣管插管機械通氣，給予牛肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant, PS)后，立即予無創(chuàng)正壓通氣治療。(1)NCPAP組：根據(jù)患兒鼻孔直徑選用不同型號的雙鼻塞，連接CPAP-B嬰幼兒專用呼吸機(德國Stephan 公司)。初調(diào)參數(shù)[3]：呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)為6～8cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)，氣體流量大于每分鐘通氣量的3倍，即6～8ml/kg×呼吸次數(shù)/分鐘×3，通常供氣流量為4～8L/min，F(xiàn)iO2為0.21～0.40。(2)BiPAP組：連接Fabian新生兒呼吸機(瑞士ACUTRONIC Medical Systems AG公司)。呼吸機初始參數(shù)設置：PEEP為4～6cmH2O，吸氣峰壓(peak inspiratory pressure，PIP)為8～10cmH2O，F(xiàn)iO2為0.21～0.40，高壓水平維持時間為0.5～1.0s，壓力轉換頻率為30～40次/分，高、低壓差距≤4cmH2O。(3)HHHFNC組：由空氧混合器(美國 BIRD 公司)及OptiflowTM鼻導管吸氧系統(tǒng)(新西蘭Fisher&Payke公司)組成，在不引起患兒不適的前提下選擇最大孔徑的鼻導管(不超過鼻腔直徑的50%)。初調(diào)參數(shù)[4]：FiO2為0.21～0.50，上限FiO2≤0.6，起始選擇流量與體重相關，加溫濕化氣體溫度37℃，濕度100%。無創(chuàng)呼吸機參數(shù)調(diào)節(jié)及撤機：根據(jù)患兒臨床癥狀、血氣分析及SpO2調(diào)節(jié)無創(chuàng)呼吸機參數(shù)，以達到維持SpO2于90%～94%、PaO2>50mmHg、動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in artery, PaCO2)<50mmHg的要求。無創(chuàng)輔助通氣撤離指征：患兒狀態(tài)穩(wěn)定(輕度呼吸暫停<3次)，臨床表現(xiàn)及胸部X線片好轉，SpO2及血氣分析正常，呼吸做功未增加，并且持續(xù)24h時，NCPAP組呼吸機PEEP≤4cmH2O、FiO2<0.25；BiPAP組參數(shù)降至PIP≤6cmH2O、PEEP≤4cmH2O、壓力轉換頻率15次/分、FiO2<0.30；HHHFNC組先降低FiO2，再降流量，當FiO2<0.25、流量<2L/min時撤機。當符合以下條件之一，視為無創(chuàng)正壓通氣失敗，并給予有創(chuàng)機械通氣：①距離第1次給予PS 8h內(nèi)，病情在進展，需要的FiO2>0.40；②第2次給予PS 后，任何時間需要的FiO2>0.40；③頻繁的呼吸暫停，經(jīng)咖啡因干預無效；④PaCO2>65mmHg，伴有持續(xù)性酸中毒(pH值<7.20)。

3.監(jiān)測指標：無創(chuàng)正壓通氣前及48～60h后分別采集患兒靜脈血2ml，立刻行NT-proBNP、cTnI檢測。血NT-proBNP檢測采用化學發(fā)光免疫法(美國羅氏公司)，試劑盒為羅氏NT-proBNP試劑盒，檢測范圍5～35000ng/L。血cTnI測定采用美國Beckmancoilter公司原裝全自動化學發(fā)光免疫法，參考值為0～0.08ng/ml。Tei指數(shù)測定：在新生兒重癥監(jiān)護病房，使用美國SonoSite公司Edge型便攜式彩色超聲診斷儀，探頭掃查頻率無差別，絕大多數(shù)由筆者醫(yī)院彩超室同一位專業(yè)醫(yī)生完成。在患兒相對安靜狀態(tài)下(必要時口服10%水合氯醛0.5ml/kg)，測量右心室等容收縮時間(isovolumic contraction time, ICT)、右心室等容舒張時間(isovolumic relaxation time, IRT)和右心室射血時間(ejection time, ET)，連續(xù)測量3個心動周期，取平均值，計算右心室Tei指數(shù)=(ICT+IRT)/ET。

4.采集資料：記錄患兒性別、胎齡、分娩前1～7天孕母是否使用過完整療程激素、胎膜早破是否>18h、分娩方式、出生體重、Apgar評分、出生12～24h的新生兒急性生理學評分(score for neonatal acute physiology-perinatal extension-Ⅱ，SNAPPE-Ⅱ)。記錄無創(chuàng)正壓通氣前及48～60h 后血NT-proBNP、cTnI水平及Tei指數(shù)等心臟指標。

結 果

1.一般臨床資料比較：2019年12月～2021年1月共收治胎齡28～34周早產(chǎn)兒301例，符合納入標準197例，排除33例(無創(chuàng)正壓通氣持續(xù)時間<48h成功撤機16例，失敗后換有創(chuàng)機械通氣11例，心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定4例，呼吸系統(tǒng)先天畸形和消化道出血各1例)，共計納入164例。3組性別、胎齡、分娩前1～7天孕母是否使用過完整療程激素、胎膜早破是否>18h、分娩方式、出生體重、Apgar評分及出生12～24h的SNAPPE-Ⅱ等，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05，表1)。

表1 3組一般臨床特征比較

2.無創(chuàng)正壓通氣治療前后心臟指標比較：3組無創(chuàng)正壓通氣治療后 48～60h 血NT-proBNP水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；Tei指數(shù)、血cTnI及床旁QTcd與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組早產(chǎn)兒組間無創(chuàng)正壓通氣治療前及治療后 48～60h心臟指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表2)。

表2 3組患兒無創(chuàng)正壓通氣治療前后心臟指標比較

討 論

RDS主要發(fā)生于早產(chǎn)兒，胎齡越小，發(fā)生率越高。無創(chuàng)正壓通氣可有效改善RDS早產(chǎn)兒的氧合功能，聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)替代治療可以降低患兒對機械通氣的需求、降低支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率[5,6]。目前NCPAP是治療早產(chǎn)兒RDS最常用的無創(chuàng)正壓通氣模式。研究證實，BiPAP和HHHFNC作為新型無創(chuàng)通氣模式，在治療早產(chǎn)兒RDS方面，較傳統(tǒng)NCPAP更具優(yōu)勢[7～9]。2019版新生兒RDS的防治歐洲共識指南進一步確立了無創(chuàng)通氣在RDS早產(chǎn)兒初始治療中的安全性及有效性[10]。

無創(chuàng)正壓通氣通過增加的氣道壓使肺容積增加，增加的肺容積可使胸膜腔內(nèi)壓升高而影響心功能[11，12]。隨著對無創(chuàng)通氣相關性肺損傷以及RDS 病理生理改變的再認識，臨床已廣泛應用肺保護性通氣策略，但對于無創(chuàng)正壓通氣對RDS早產(chǎn)兒血流動力學或心功能的影響尚知之甚少。

腦鈉肽(pro-brain natriuretic peptide,BNP)主要是由心室肌細胞合成及分泌的多肽類心臟神經(jīng)激素，其釋放與心室容積擴張、心室壓力負荷等有關[13]。研究證明，NT-proBNP 作為 BNP 激素原分裂后的N-末端片段，無內(nèi)分泌活性，在血漿中具有較好的穩(wěn)定性，便于臨床檢測[14]。心功能受損時，NT-proBNP升高比BNP更顯著，其血漿濃度與心肌損傷程度密切相關。因此，NT-proBNP 作為早期心功能障礙的診斷標志物，更能客觀、敏感評價患兒的心功能狀態(tài)及判斷預后[15，16]。

Rocha 等[17]對21例胎齡25～33周的RDS早產(chǎn)兒研究發(fā)現(xiàn)，RDS患兒血漿NT-proBNP水平與肺血流動力學改變的功能損害密切相關。本研究結果顯示，3組無創(chuàng)正壓通氣RDS早產(chǎn)兒治療48～60h后血NT-proBNP的水平明顯高于治療前，提示3種無創(chuàng)正壓通氣對RDS早產(chǎn)兒的心功能均有一定影響。無創(chuàng)正壓通氣在增加呼氣末正壓、防止肺泡萎陷的同時，可能會增加肺循環(huán)阻力，導致右心負荷增加。另外，不同的無創(chuàng)呼吸通氣模式可出現(xiàn)過高壓力及過長吸氣時間等現(xiàn)象，增加了跨肺壓和平均氣道壓，這些因素均可導致NT-proBNP升高。RDS早產(chǎn)兒血流動力學不穩(wěn)定，心功能相對較差，可能更容易受到無創(chuàng)正壓通氣的影響，應動態(tài)監(jiān)測NT-proBNP水平，必要時給予保護和干預。

傳統(tǒng)早產(chǎn)兒心功能的評價主要依據(jù)心排出量、每搏排出量和二尖瓣、三尖瓣E/A峰比值等指標，由于早產(chǎn)兒心率較快，其收縮功能與舒張功能之間相互影響，以上指標評價早產(chǎn)兒心功能有很多不穩(wěn)定性[18]。Tei 指數(shù)又稱心肌效能指數(shù)，是一種無創(chuàng)測量心肌整體收縮和舒張功能的方法。Tei 指數(shù)不受心率波動、壓力負荷增大等因素影響，同時減少心臟結構、瓣膜反流、超聲束等不準確性，具有敏感度高、可重復性好等優(yōu)勢[19]。研究證實，早產(chǎn)兒左右心室Tei 指數(shù)均顯著高于足月兒，提示早產(chǎn)兒左右心室功能均顯著低于足月兒，故治療時應注意對早產(chǎn)兒心功能、特別是右心功能的保護[20]。

Aquilano等[21]對18例極低出生體重兒進行研究，每例患兒接受NCPAP數(shù)小時后轉為BiPAP治療1h，在轉換通氣模式前后分別進行超聲心動圖檢查。結果發(fā)現(xiàn)，NCPAP與BiPAP 在左心室排出量、右心室排出量和上腔靜脈血流量等心臟指標比較，差異無統(tǒng)計學意義，動脈導管的血流動力學特征相似。Beker等[22]將34例胎齡為28～34周的早產(chǎn)兒，隨機分別給予4、6和8cmH2O壓力的NCPAP支持治療，每個壓力持續(xù)15min，每次改變后15min測量心排出量、左肺動脈血流量等。結果顯示，3種壓力水平下，上述指標比較差異均無統(tǒng)計學意義。本研究結果顯示，RDS早產(chǎn)兒經(jīng)3種無創(chuàng)正壓通氣治療 48～60h后Tei 指數(shù)水平無顯著變化，在3種無創(chuàng)正壓通氣之間比較，差異也無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。

cTnI是反映心肌缺血損傷的高敏感度標志物，當心肌因缺血、缺氧而發(fā)生變性和壞死時迅速釋放入血，血清水平短時間內(nèi)升高，能早期客觀地顯示心臟的病理變化[23]。Distefan等[24]檢測了30例RDS早產(chǎn)兒呼吸支持62h后的血清cTnI水平，研究發(fā)現(xiàn)，中度RDS早產(chǎn)兒的血清cTnI水平顯著高于健康嬰兒(0.037mg/ml vs 0.01mg/ml；P< 0.05)；重度RDS患兒的cTnI濃度高于中度RDS患兒(0.26mg/ml vs 0.037mg/ml；P<0.05)。結果表明，RDS患兒血清cTnI水平升高的原因是機械通氣治療過程中動脈氧合受損或心排出量減少引起的心肌損傷或功能障礙。本研究結果顯示，RDS早產(chǎn)兒經(jīng)3種無創(chuàng)正壓通氣治療后血cTnI水平較治療前均無顯著變化 (P>0.05)，這兩種指標在3種無創(chuàng)正壓通氣之間比較，差異無統(tǒng)計學意義。這可能因為本研究中選用的RDS早產(chǎn)兒病情較輕，無創(chuàng)正壓通氣治療48～60h后未引起心肌嚴重損傷，也可能是cTnI水平作為心臟指標無NT-proBNP敏感。

綜上所述，RDS早產(chǎn)兒較長時間的無創(chuàng)正壓通氣可導致血NT-proBNP水平增高，對RDS早產(chǎn)兒的心功能有一定影響，但未導致心肌嚴重損傷。3種無創(chuàng)正壓通氣對早產(chǎn)兒心臟指標的影響沒有明顯差異。今后可針對不同胎齡RDS早產(chǎn)兒及無創(chuàng)正壓通氣的不同壓力，進行多中心、大樣本量臨床研究，建立以心功能保護為核心的無創(chuàng)通氣目標，進一步完善并豐富肺保護性通氣策略，從而降低RDS的病死率。