99例注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉不良反應報告分析

辛麗麗，張祥芳，王爍爍

蘭陵縣市場監督管理局藥品警戒中心，臨沂 277700

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是一種β～內酰胺酶抑制劑復合制劑，由哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉以8∶1的配比組成。哌拉西林鈉屬于酰脲基青霉素類抗菌藥物，其作用機制是通過影響青霉素結合蛋白革蘭陽性菌（G+）和革蘭陰性菌（G～）在細胞壁的合成，從而達到抑菌作用[1～2]。G+和G～桿菌都能產生β～內酰胺酶，作用于β～內酰胺類抗菌藥物，從而使細菌產生耐藥性。哌拉西林鈉對β～內酰胺酶不穩定，而他唑巴坦鈉是一種β～內酰胺酶抑制劑，其可通過對β～內酰胺酶的抑制作用來降低部分病原體對哌拉西林鈉的耐藥性，提高哌拉西林鈉的抗菌活性[3～4]，從而拓寬了抗菌譜。

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是較為廣譜的抗菌藥物，耐β～內酰胺菌敏感性強，臨床主要應用于下呼吸道感染、皮膚組織感染、泌尿系統感染、敗血癥以及混合性感染。通過查閱說明書及參考文獻，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥品不良反應（adverse drug rection，ADR）主要包括皮膚及皮膚附件疾病（皮疹、瘙癢等）、胃腸疾病（腹瀉、惡心、嘔吐等）、心血管疾病（胸悶、心悸）。本研究對山東省臨沂市蘭陵縣藥品不良反應監測數據庫中99例ADR報告進行科學嚴謹的統計分析，目的在于了解本地區ADR發生類型及防范措施，保障臨床用藥安全合理。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究ADR報告來源于2018～2021年山東省臨沂市蘭陵縣藥品不良反應監測中心數據庫，報告數量為99例。因果關系評價為肯定、很可能和可能。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉為懷疑用藥。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，分別對99例ADR患者的年齡和性別、用藥原因、用法用量、ADR發生時間、嚴重ADR報告、ADR累及系統器官及主要臨床表現、ADR轉歸和關聯性評價等方面進行統計分析。采用Excel辦公軟件和手工檢索對數據進行統計和分析。

2 結果

99例ADR報告中，嚴重的ADR 15例，新的、一般的ADR 9例，一般的ADR 75例。

2.1 年齡和性別

99例ADR報告中，男性54例（54.54%），女性45例（45.46%），男女比例為1.2∶1。表明ADR發生率男性高于女性。ADR發生年齡段0～5歲占比最高（37.37%），第2為51～70歲（32.32%），第3為71～90歲（15.15%）。

2.2 用藥原因

根據說明書記載，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉適應癥為皮膚組織感染（如皮膚膿腫、糖尿病足），子宮內膜炎或盆腔炎性疾病，社區獲得性肺炎（僅限中度），中、重度醫院獲得性肺炎（如醫院內肺炎），敏感菌所導致的全身或者局部細菌感染（如下呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔內感染、細菌性敗血癥、婦科感染、骨與關節感染、混合型感染）。99例ADR報告中，患者用藥原因占前3位的是肺部疾病、支氣管炎及肺部感染，共計71例（71.72%）；新生兒吸入性肺炎綜合征、腦出血、感染性發熱、泌尿道感染、丹毒、肺氣腫、腸道病毒感染、惡性腫瘤合并感染、術后感染等，共計25例（25.25%）；上呼吸道感染、口腔炎癥、鼻竇炎等，共計3例（3.03%），屬于超適應癥用藥。

表1 ADR報告患者的性別和年齡分布 n（%）

2.3 用法用量

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥品說明書記載的用法用量中，給藥方式包括緩慢靜脈滴注（滴注時間20～30min以上）、靜脈注射（至少3～5min）給藥。成人與12歲以上的青少年：常用劑量為4.5g，q8h，加入0.9%氯化鈉溶液稀釋后緩慢靜脈注射或靜脈滴注。可根據病情嚴重程度和患病部位增減劑量，劑量范圍為2.25～4.5g，q6h、q8h或q12h。在99例ADR報告中有1例患者，年齡90歲，無既往過敏史，因慢性阻塞性肺疾病入院就診。在本院予以靜脈滴注注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.375g+0.9%氯化鈉溶液59ml，tid。在靜脈滴注約40ml時，患者出現胸悶加重、憋喘、心慌、咽癢不適、全身皮膚潮紅瘙癢，醫囑立即停藥，予以對癥治療，20min后患者上述癥狀好轉。此病例為給藥頻次超說明書推薦使用范圍，由于老年患者身體機能下降、肝腎功能減退，用藥易出現ADR，因此醫生應根據實際情況，酌情減量給藥，以免引起嚴重ADR的發生。

2.4 ADR發生時間

ADR發生在30min內的病例有89例（89.90%）；ADR發生在24h以上的病例有6例（6.06%）；ADR發生時間不確定的病例有4例（4.04%）。

2.5 嚴重ADR報告

15例嚴重ADR中，男性患者10例，女性患者5例；年齡在51～90歲患者10例（66.67%），占總ADR報告比例的10.10%。其中，胸悶、呼吸困難患者5例（33.33%），其次是引起血小板減少4例（26.67%），皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐3例（20.00%），過敏樣反應2例（13.33%），過敏性休克1例（6.67%）。

2.6 ADR累及系統器官疾病和主要臨床表現

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發生ADR統計共158例次，累及系統器官疾病前3位分別為：皮膚及皮膚附件疾病、胃腸疾病和心血管疾病。皮膚及皮膚附件疾病（103例次）表現為皮疹、瘙癢、潮紅、斑丘疹、丘疹、過敏樣反應、過敏性休克等；胃腸疾病（14例次）表現為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹部不適；心血管疾病（14例次）表現為胸悶、心悸。見表2。

表2 ADR累及系統器官疾病和主要臨床表現

經過查閱注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥品說明書，寒戰、發熱、潮紅、肝損害為已知ADR；口麻、結膜充血、憋氣、發熱等ADR說明書中未記載。

2.7 ADR轉歸和關聯性評價

99例ADR報告關聯性評價：可能12例（12.12%），很可能86例（86.87%），肯定1例（1.01%）。患者出現ADR后，醫囑予以立即停藥處理，部分患者ADR臨床表現予以對癥給藥處理，均好轉或痊愈。

3 討論

3.1 ADR致過敏反應

眾所周知，青霉素皮膚敏感試驗可以有效降低患者ADR的發生風險，但無既往過敏史、皮試結果為陰性的患者仍可能發生嚴重的ADR。如本研究中某病例：患者男性，年齡32歲，因尿路梗阻繼發慢性腎衰竭入院就診，患者無既往過敏史，自述靜脈滴注注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。在門診，青霉素皮試結果為陰性，醫囑予以靜脈滴注注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5g+0.9%氯化鈉溶液。輸液約2min后，患者出現意識喪失、呼叫不醒，血壓為90/40mmHg。醫囑立即停藥，給予靜脈注射地塞米松、腎上腺素，吸氧治療。約5min后患者意識逐漸恢復，血壓為110/66mmHg，心率為70次/min，律齊、呼吸音可，未對患者造成其他不良影響。此例ADR患者無藥物過敏史，且注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉皮試結果為陰性，但用藥 2min 后仍發生了過敏性休克，表明皮試結果為陰性時也可能發生嚴重ADR。因此，除用藥前仔細詢問患者藥物過敏史外，用藥期間也應加強用藥監護，一旦出現過敏反應，立即停藥，采取相應措施及時對癥治療[5～7]。

3.2 ADR的高發人群

男女患者比例為1.2∶1，說明男性患者ADR發生率高于女性患者。年齡：ADR≤12歲者占40.40%，原因可能與注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的適應癥有關。此外，兒童患者應用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時，應按照說明書推薦的體重計算劑量，但該藥的兒童患者用藥安全尚不明確[7]。

此外，本研究ADR中，有15例為嚴重ADR，其中引起血小板減少的ADR有4例，占嚴重ADR的26.67%，且大多數為有慢性疾病的中老年患者。中老年患者是特殊群體，其身體機能下降、肝腎功能降低，影響藥物代謝和排泄速度，藥物半衰期延長，因此嚴重ADR發生率較高，應予以密切關注，個體化給藥，保障患者用藥安全合理有效。查閱注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉相關文獻資料[8～9]，國內外說明書均有ADR超用量應用引起肌痛、下肢疼痛的記載。

3.3 ADR致心血管疾病

本研究結果顯示，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可引起血小板減少。如某病例ADR引起血小板減少：男性患者，年齡64歲，因吸入性肺炎予以靜脈滴注注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.375g+0.9%氯化鈉溶液50ml，q6h。用藥2天后，患者血小板計數由163×109/L降低至17×109/L，醫囑立即停藥。停藥后復查3天，血小板計數分別為10×109/L 、24×109/L、37×109/L，呈現上升趨勢并逐漸好轉。提示對于長期使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者，醫務人員應在臨床應用過程中密切監測患者血小板計數，并加強其用藥監測；若出現血小板減少癥應及時停藥或對癥處理，以確保患者用藥安全有效[10]。

3.4 防范措施

ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。建議采取以下措施來防范注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的ADR：① 注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉本身不是過敏原，而引起機體過敏的是合成、生產過程中引入的雜質（如青霉噻唑等高聚物）。同時，因藥品生產企業在藥物生產、儲存過程中，溫度、光照、金屬離子等條件因素不同，也會影響雜質的產生。因此，建議藥品生產企業通過優化改良生產線，提高專業生產技術，減少雜質的產生，從而降低ADR的發生率。② 建議醫院加強藥品ADR監測及監管力度，及時與監管部門溝通交流，及時反饋新的、嚴重的ADR報告，從而有效地預防和降低ADR的發生率。加大對藥品運輸、儲存環境的監管力度，確保藥品安全有效。③ 因醫院各環節在ADR的發生中均起到關鍵作用。建議藥品采購人員采購質量有保證的廠家的藥品；藥庫驗收人員在驗收藥品時，嚴密查驗藥品是否符合儲存條件，確保溫濕度適宜、陰涼避光保存。驗收合格后應置于陰涼庫儲存。建議醫務人員用藥前詢問患者既往過敏史及家族過敏史，嚴格按照說明書中規定的適應癥、用法用量、禁忌癥、輸注時間及速度合理用藥。密切觀察患者用藥全過程，開展相應的臨床試驗研究，或在用藥過程中主動監測用藥情況。建議臨床藥師在協助臨床醫生優化治療方案的同時，注意加強患者個性化方案的實施，最大限度地降低ADR的發生率。此外，建議護士在配置藥液時注意現配現用。從多方面入手，保障患者用藥安全。