HEXA基因突變導致的不典型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥1例及文獻復習

張勇，翟紅印，崔文哲，郭智寬

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥是一種常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病，由β氨基己糖苷酶缺陷引起，以神經(jīng)細胞內GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積為特征，典型的臨床表現(xiàn)有異常吃驚、精神運動發(fā)育遲滯、眼底櫻桃紅斑、肝脾腫大等[1]。該病發(fā)病率極低，國內外的相關研究報道較少。臨床上極易誤診為全面性發(fā)育遲緩、腦性癱瘓，臨床表現(xiàn)不典型的病例更容易漏診。為提高廣大兒科、兒童康復科醫(yī)師對GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的認識，現(xiàn)報道1例復合雜合突變導致的癥狀不典型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥，并對既往文獻進行復習。

1 臨床資料

患兒男，1歲，以“至今1歲豎頭不穩(wěn)”為主訴入院，患兒系第一胎第一產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，羊水無異常，胎位臀位，臍帶、胎盤無異常，出生體質量3.7 kg，否認生后存在窒息、黃疸。生后6個月因不能獨坐，追聽追視反應遲至當?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為精神發(fā)育遲緩，于外院間斷康復治療2個月，未見明顯好轉。詳詢病史，家長自述患兒4～5個月開始出現(xiàn)運動發(fā)育倒退、易驚。既往體質差，其余無明顯異常。入院查體：無特殊面容，反應遲鈍，追視追聽遲鈍，對外界反應淡漠，叫名無反應，頭控制欠佳，雙上肢背伸，不知主動抓物，仰臥姿勢對稱，俯臥抬頭60°，肘支撐，不會翻身，坐位撐手坐，扶立位雙足內翻，四肢肌張力高，圍巾征陰性，腱反射活躍。予以腰背部推拿、功能訓練治療2個療程，患兒豎頭、坐位較前改善。

實驗室檢查：血尿糞常規(guī)未見明顯異常，肝功能：天門冬氨酸氨基轉移酶升高(113 U/L)，乳酸脫氫酶升高(623 U/L)，羥丁酸脫氫酶升高(599 U/L)；血清銅藍蛋白測定307.7 mg/L，心電圖提示正常心電圖。肝膽脾胰腎彩超未見明顯異常。頭顱磁共振示雙側基底節(jié)對稱斑片狀異常信號。血尿代謝篩查未見顯著異常。腦電圖正常。眼底檢查未見櫻桃紅斑。白細胞中：半乳糖腦苷脂酶、β-半乳糖苷酶、氨基己糖苷酶(A+B)正常，芳基硫酸酯酶A和氨基己糖苷酶A降低，見表1。

征得家屬及鄭州大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會同意后進行醫(yī)學全外顯子檢測以及線粒體基因檢測[審批號：(2017)醫(yī)倫審第(09)號]。醫(yī)學全外顯子檢測：受檢者攜帶HEXA基因的上述復合雜合變異，經(jīng)Sanger驗證，發(fā)現(xiàn)受檢者母親攜帶c.546dupA(p.L183Tfs*3)雜合變異，父親攜帶c.611A>G(p.H204R)雜合變異，見圖1。線粒體基因檢測：未發(fā)現(xiàn)受檢者線粒體基因存在明確致病變異。

HEXA基因c.546dupA(p.L183Tfs*3)雜合變異，母源：

HEXA基因c.611A>G(p.H204R)雜合變異，父源：

結合基因檢測以及酶學結果明確診斷為GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥，給予家長交代預后，家屬選擇家庭康復治療。此后長期隨訪患兒，2歲時出現(xiàn)反復抽搐。

2 文獻復習

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥是一種容易被忽視的神經(jīng)變性疾病。最初由英國眼科學者Tay和美國學者Sachs描述，故稱為Tay-Sachs病[2]。該病的發(fā)生率為1/200 000～1/385 000[3]。是由β氨基己糖苷酶缺陷引起，該酶包括兩個亞單位，即α和β，分別由HEXA和HEXB基因編碼。HEXA基因變異會引起Tay-Sachs病(GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥1型)；HEXB基因變異會引起Sandhoff病(GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥2型)。GM2A基因突變導致GM2激活蛋白缺陷(AB型)。Smith等[4]報告了英國73例GM2神經(jīng)苷脂貯積癥患者，其中40例為Tay-Sachs病，31例為Sandhoff病，2例為GM2激活蛋白缺乏癥，大多數(shù)(62/73)為無家族史的散發(fā)病例，其中巴基斯坦血統(tǒng)的兒童在所有亞型中比例過高，特別是青少年型的Sandhoff病，在11例病例中占10例；嬰兒期發(fā)病的占多數(shù)(55/73)，Tay-Sachs病平均發(fā)病年齡為6.2個月，Sandhoff病的平均發(fā)病年齡為4.7個月，診斷時的平均年齡分別為7.4個月和28.0個月。

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的典型臨床表現(xiàn)主要有聽覺過敏、精神運動發(fā)育遲滯、90%的患兒約在發(fā)病后3～4個月出現(xiàn)眼底櫻桃紅斑、肝脾腫大、癲癇等，見表2。不典型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥可僅表現(xiàn)為運動發(fā)育遲緩，不伴有眼底櫻桃紅斑、抽搐、肝脾腫大、聽覺過敏等典型臨床表現(xiàn)，不易早期做出診斷。有學者報道的14例患者中，71%的患者表現(xiàn)出發(fā)育倒退，2例出現(xiàn)斜視或感知覺減弱，2例出現(xiàn)極度的驚嚇反應，9例出現(xiàn)癲癇，14例患兒均未獲得獨立行走能力，13例患者合并軸性低張力和肢體痙攣，12例可見視網(wǎng)膜的櫻桃紅斑，2例患者存在有明顯的面部特征(前額隆起、鼻梁凹陷)，3例出現(xiàn)尖頭畸形，1例患者存在足外翻和馬蹄足畸形[5]。Smith等[4]報道多數(shù)患者會出現(xiàn)聽覺過敏、肌張力低下、肌張力增高、牽張反射活躍、視覺缺損、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。Karimzadeh等[6]報道的18例患者中，83%的患者是近親婚姻的后代，就診時主訴都是發(fā)育落后，38%的患者有發(fā)育遲緩或倒退的歷史，22%有癲癇發(fā)作，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)所有患者因難治性癲癇、肺炎誤吸或吞咽障礙而臥床或死亡。

表2 GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的臨床表現(xiàn)

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥顱腦磁共振成像結果正常的占36%，55%的病例有雙側丘腦受累，尤其是在后丘腦，9%的病例有髓鞘形成延遲的影像學表現(xiàn)[5]。而國內文獻則報道磁共振通常表現(xiàn)為腦白質的異常信號[7]。嬰兒型GM2神經(jīng)節(jié)病主要累及丘腦和腦白質[8]。與嬰兒期的GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥不同，在幼年或成年型GM2神經(jīng)節(jié)病中，進行性皮質和小腦萎縮是磁共振成像中見到的主要異常表現(xiàn)[5]。

當患兒出現(xiàn)不明原因的運動、智力發(fā)育倒退，易激惹，視力以及聽力異常等癥狀時應懷疑本病。根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和眼底檢查可進行本病的初步診斷。但本病的確診有賴于血清、白細胞、皮膚成纖維細胞中Hex A和Hex B酶活性測定或者基因檢測。針對GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥目前尚缺乏特效的治療方法，既往報道乙胺嘧啶、美格魯特應用于GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的治療，在晚發(fā)型GM2神經(jīng)節(jié)病患者中，乙胺嘧啶治療可增強白細胞Hex A活性[9]。美格魯特在嬰兒期和幼兒期使用沒有特別的差異。已經(jīng)證明是一種安全的藥物，副作用主要有輕度到中度腹瀉[10]。其他的嘗試性治療包括骨髓移植，底物還原療法以及酶替代療法，但大部分患兒只能接受支持性治療。基因治療是一種很有前途的治療方式，但在臨床中的實際應用不會很快實現(xiàn)，特別是對于早發(fā)性的GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥意義不大。由于Hex A活性完全喪失，所以起病早、病情重、進展快。在2歲左右常有癲癇發(fā)作，腦電圖異常，但無外周神經(jīng)受累表現(xiàn)，無面容骨骼改變，病情逐漸進展呈癡呆，常在發(fā)病3～5年死于惡病質[11]。

盡管如此，早期識別、早期診斷，也是至關重要的，它不僅可以為先證者的父母和親屬提供生育選擇，而且可避免不必要的有創(chuàng)檢查。從長遠看，隨著對致病基因的深入理解，酶學檢測結合基因檢測助力本病的早期診斷以及基因治療的前景就更為廣闊。

3 討論

本例患兒攜帶HEXA基因的復合雜合變異，經(jīng)Sanger驗證，發(fā)現(xiàn)受檢者母親攜帶c.546dupA(p.L183Tfs*3)雜合變異，父親攜帶c.611A>G(p.H204R)雜合變異。c.546dupA(p.L183Tfs*3)變異為文獻報道的與Tay-Sachs病密切相關的已知變異：Akalin等[12]在1名中國Tay-Sachs病患者體內檢測到該變異與另一變異(不詳)以復合雜合形式存在；該變異為移碼變異，會導致氨基酸三聯(lián)密碼子框發(fā)生改變，且該變異下游存在多篇移碼變異致病的報道；未在正常人群數(shù)據(jù)庫中檢出。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，該變異為疑似致病性變異。c.611A>G(p.H204R)變異同樣為文獻報道的與Tay-Sachs病密切相關的已知變異：Akli等[13]在1名Tay-Sachs病患者體內檢測到該變異與另一變異(p.G428Lfs*4)以復合雜合形式存在；TOPMED數(shù)據(jù)庫收錄其頻率為0.000 008；同時出現(xiàn)上述兩個位點的復合雜合變異未見報道。

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的臨床表現(xiàn)主要有精神運動發(fā)育遲緩、眼底櫻桃紅斑、癲癇、肌張力異常、錐體束征陽性。本例患者入院時已經(jīng)1歲，在生后4個月運動發(fā)育基本正常，然后逐漸出現(xiàn)運動發(fā)育倒退，反應遲鈍，追聽追視反應遲，易驚，四肢肌張力高，腱反射活躍。但本例患兒眼底并未見典型的櫻桃紅斑、抽搐表現(xiàn)，腦電圖正常，頭顱磁共振表現(xiàn)為雙側基底節(jié)對稱斑片狀異常信號。對患兒進行隨訪至2歲時開始出現(xiàn)腦電圖異常，反復抽搐，給予妥泰、奧卡西平對癥治療患兒癥狀緩解。患兒14個月時經(jīng)基因醫(yī)學全外顯子檢測以及線粒體基因檢測、血白細胞酶學檢測后明確診斷，該患兒明確診斷時年齡明顯晚于國外報道的平均診斷年齡。國內報道的確診病例平均年齡在1歲以上，可見國內臨床醫(yī)師對該病的早期識別能力仍然比較低。

綜上所述，GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥發(fā)病率很低，目前國內關于該病的文獻報道很少，臨床極易漏診、誤診。臨床表現(xiàn)存在運動智力發(fā)育落后、眼底櫻桃紅斑、聽覺過敏，嬰兒期頭顱影像學表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)信號以及腦白質異常信號的患兒均應懷疑本病。氨基己糖苷酶檢測以及基因二代測序技術的應用對本病的診斷具有重要的參考意義。