家族性男性性早熟的病因與治療研究進展

江陳艷，俞建

家族性男性性早熟(familial male-limited precocious puberty，FMPP)又稱睪丸毒癥，是編碼黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素受體(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor，LHCGR)基因突變導致LHCGR組成型激活突變引起的一種罕見遺傳疾病，多呈常染色體顯性遺傳，但也有少量新發稱散發性男性性早熟(sporadic male precocious puberty，SMPP)，故該疾病常有明顯的家族史。該突變的表型僅限于男性，女性多為無癥狀攜帶者，這是因為卵巢的發育需要黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)/卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)的協同作用，而男性LHCGR基因突變后，在沒有LH刺激睪丸的情況下，睪丸間質細胞產生過多的睪酮，生殖細胞成熟，進而表現為外周性性早熟。臨床上多因男童在1～4歲出現加速回歸線性生長、痤瘡、陰莖增大、雙側睪丸對稱性增大及陰毛等表現就診。進一步檢查提示骨齡明顯提前，睪酮顯著升高達青春期水平，但促性腺激素(LH/FSH)水平仍處于青春前期。組織學檢查顯示睪丸間質細胞增生和生精小管發育。如果不加以控制則骨骺提早融合，可導致嚴重的最終成年身高矮小。待下丘腦-垂體-睪丸軸成熟后，中樞性性早熟通常也會隨之發生。由于長期血睪酮水平升高，患兒的成長過程還將伴有行為問題發生的可能，如身體和語言攻擊性增加，學校和社會適應不良等[1]，不僅如此，隨著睪丸精原細胞瘤、睪丸結節增生、睪丸原位生殖細胞瘤[2]等病例相繼報道，應提高臨床上對由突變引起的潛在腫瘤風險的認知。

1 病因與發病機制

FMPP以一種獨特的非垂體依賴性的性早熟被發現，根據這一家族性綜合征的特點及其可能由睪丸內先天性因素導致，常用“家族性睪丸毒癥”來描述這類性早熟男孩。隨后人們發現FMPP與LHCGR基因的激活突變與FMPP的連鎖關系，LHCGR基因突變通過增加細胞內環腺苷酸的產生而促進LHCGR自主激活，這種激活只發生在男童身上，導致睪丸間質細胞過度合成睪酮，隨后出現外周性性早熟。相反，報告的攜帶突變基因的女性攜帶者沒有特定的表型，這可以解釋為青春期前女孩卵巢中LHCGR表達降低或缺失[3]。

1.1 LHCGR LH受體是G蛋白偶聯受體家族的一員，該蛋白質家族成員的特點是有7個跨膜(transmembrane，TM)螺旋，TM區(包括TM螺旋及連接環)將胞外結構域結合的激素信號轉導至細胞內的第二信使系統。激素與受體的結合激活受體，從而引發一系列膜和細胞活動。LH受體的特點是有一個大的細胞外結構域，用以與激素結合。人類編碼該受體的基因，共有10個內含子和11個外顯子，其中前10個外顯子編碼大部分的細胞外結構域，第11外顯子則編碼一部分細胞外結構域，全部的TM區和細胞內結構域[4]。該受體還能與人類絨毛膜促性腺激素結合，因此也被稱為LHCGR。

1.2 LHCGR基因突變組成型激活誘導性早熟——FMPP LHCGR基因突變導致其組成型性激活的機制尚不明確，且FMPP和SMPP中報道的突變具有遺傳異質性。目前已知的FMPP突變都是在該基因的第11外顯子上(編碼TM區)的單點錯義突變[5]。研究發現FMPP患者在15種氨基酸殘基上出現19種不同的突變[6-7]，其中Asp578有4種(Tyr、Gly、His、Val)不同的突變，Asp564有2種不同的突變。大多數FMPP突變出現在TM Ⅵ，因此TM Ⅵ是突變的熱點，位于TM Ⅵ的Asp578可以說是“熱點”突變殘基，超過55%的激活突變會影響這個殘基。有研究顯示，在美國男孩中最常見的突變是Asp578Gly錯義突變[8]，該突變約占所有FMPP病例的62%，占SMPP的29%[9]。值得注意的是，Asp578His突變僅在患者的睪丸腫瘤組織中發現[10]。

1.3 FMPP患者LHCGR基因突變與臨床表現多樣性 已經報道的多個LHCGR基因突變大多是從血白細胞DNA中分離的組成型突變[6，11]，在體細胞突變則限于睪丸腫瘤組織中[10]，且無論是結節性間質細胞腺瘤還是增生[12]，睪丸超聲檢查都很容易檢出。而一項新研究則報道1例具有睪丸毒癥的臨床和激素特征表現的患者，在睪丸超聲檢查中未發現明顯的局限性病變，該研究采用外周血白細胞DNA直接測序和睪丸活檢對LHCGR基因進行分子分析，結果外周血細胞未發現LHCGR突變，但在睪丸超聲檢查未發現結節的情況下，睪丸組織中檢出了體細胞Asp578His突變，該項研究觀察強調了即使在超聲檢查中沒有發現局限性的睪丸病變，血液中也沒有檢測到LHCGR基因突變的情況下，仍需要從所有FMPP患兒的睪丸活檢中尋找體細胞LHCGR基因突變[13]。

FMPP的臨床癥狀表現也有所不同，一項病例報告稱該病例的特征是睪丸毒癥的周期性緩解[14]。另一項病例報道顯示年輕男性雖有嚴重的睪丸毒癥和FSH水平抑制但仍保有生育能力，表明睪丸內高睪酮水平在人類精子形成中的關鍵作用[15]。而新的動物實驗則表明，小鼠LHCGR的持續性激活突變會導致陰莖平滑肌一氧化氮介導的信號通路受損，引起勃起功能障礙，進而出現進行性不育[16-17]。

2 FMPP藥物治療

由于FMPP的臨床表現是由雄激素(促進第二性征發育和生長)和外周雌激素(調節骨生長和骨骺融合)導致的，像其他引起性早熟的疾病一樣，該病治療目標是抑制第二性征發育和延遲骨骺融合。以前的治療主要著眼于阻斷睪酮與受體的結合和阻止睪酮的合成。近來研究認為：男女性骨骺融合主要是由于雌激素的作用，而在男性中，大部分雌激素是由睪酮的芳構化作用產生的。因此，為了達到減緩骨骺融合的目的，治療還應包括阻止睪酮芳構化為雌激素[18]。目前中醫藥療法最有效的仍是治療身高偏矮的患兒，而非該類由基因變異引起的器質性矮小[19]。

由于這種疾病非常罕見，人們對其治療的長期效果知之甚少。醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate，CPA)和醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)歷來用于治療患有FMPP的男孩，并取得一定程度的效果。目前認為聯合使用第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)，如阿那曲唑和抗雄激素藥物(比卡魯胺)是有效的且耐受性良好的療法，推薦運用于治療FMPP[20-21]。

治療FMPP的藥物按其作用機制以及作用部位可分為4類：(1)抑制性腺類固醇生成藥物，如MPA；(2)抗雄激素藥物，如螺內酯、CPA、比卡魯胺；(3)P450酶抑制劑，如酮康唑；(4)AI，如睪內酯、阿那曲唑、來曲唑等。表1列出了應用于FMPP的藥物、作用機制及其主要副作用。

表1 應用于家族性男性性早熟的藥物

2.1 抑制性腺類固醇合成藥物 MPA最早常與CPA聯用來治療包括McCune-Albright綜合征在內的性早熟的藥物。MPA具有抑制促性腺激素和抑制性腺類固醇合成的作用，其不良反應包括體質量增加、血壓升高等，長期使用可引起骨礦物質丟失。20世紀80年代初有研究采用MPA治療FMPP，早期患兒生長速率以及血清睪酮水平顯著降低，但對改善患兒預期成年身高方面效果非常有限[22]。

2.2 抗雄激素藥 螺內酯是一類弱雄激素拮抗劑，因其抗雄激素效果較弱，故多與其他一些藥物如AI等聯用治療FMPP。報道的最常見的副作用是利尿作用和乳房觸痛。其他不太常見的副作用包括頭暈、頭痛、惡心和乳房增大[23]。而這種治療方案的主要問題是一天需多次服藥，長期用藥依從性差。

CPA是甾體類抗雄激素藥，主要作用于雄激素受體，也有孕激素作用及抗雌激素活性，且無明顯毒副作用。

比卡魯胺原是用于治療前列腺癌的強效非甾體類抗雄激素藥物，可與雄激素受體結合而產生抑制作用，并加速雄激素受體降解。其選擇性作用于外周雄激素受體，有單純的抗雄激素作用，但無雄激素、雌激素、糖皮質激素或鹽皮質激素等活性，幾乎不影響血清黃體生成素和睪酮水平。口服用藥，每日1次，2 mg/kg，但價格較高。一項多中心國際前瞻性研究表明比卡魯胺與三代芳香化酶抑制劑聯用于FMPP治療1年后，13名FMPP男童生長速率以及骨齡和年齡之比下降，同時男性乳腺發育(42.9%)和乳房壓痛(12.5%)是最常見的不良反應[24]。到目前為止，這項研究還沒有發表長期結果。然而，1名男孩接受該聯合療法長達5年的病例報告證明該療法具有良好的耐受性：在身高持續線性增長的情況下減緩骨齡進展，同時抑制第二性征發育[25]。

2.3 P450酶抑制劑 酮康唑有抑制腎上腺和性腺類固醇生物合成的作用。一項單獨使用P450酶抑制劑治療FMPP的研究報告治療結果表明：它能有效抑制第二性征發育和改善最終成年身高，治療結束后患者最終成年身高中位數為173 cm(四分位差距，IQR=14 cm)，接近目標身高中位數175 cm(IQR=9 cm)，顯著高于預期成年身高中位數165 cm(IQR=12 cm)(P<0.01)[26]，但酮康唑存在安全性問題。輕微的不良反應包括男性乳腺發育、惡心、腹瀉。肝毒性可以表現為輕微的轉氨酶異常，也有少數可導致嚴重肝損害的報道。成人接受每日200 mg劑量，5%～17%患者可發生無癥狀的轉氨酶可逆性輕度升高，其中有2.9%發展為肝炎。酮康唑既可以單獨使用，也可以與其他藥物(如芳香酶抑制劑)聯合使用。通常以10～20 mg/(kg·d)的劑量給藥3次。在患有FMPP的兒童中，有接受大劑量治療(1 200 mg/d)并在劑量減少后逆轉的兒童嚴重肝損害的病例[27]。

2.4 芳香化酶抑制劑 AI常用于雌激素受體陽性乳腺癌的治療與高危婦女的乳腺癌預防[28]。AI的作用機制是阻止雄激素向雌激素轉化。芳香化酶是雌激素生物合成的限速酶，以來曲唑和阿那曲唑為代表的第三代AI能與芳香化酶結合，可有效降低患兒體內雌激素水平。由于其高效性、專一性和可逆性，近年來作為新藥用于FMPP男性身材矮小的治療[29]。盡管AI在改善FMPP患者的最終成年身高方面有一定作用，其副作用包括脊椎畸形、血清高密度脂蛋白膽固醇水平的降低和紅細胞增多癥等，對生殖系統及骨代謝的長期影響仍不清楚[30]，因此有必要對其進行密切地跟蹤，并且不建議常規使用AI來改善身材矮小FMPP的預期成年身高。AI治療與FMPP患者的身高呈正相關，但干預和不干預的結果是不可預測的，因此臨床醫生在向家屬咨詢FMPP患者最終成年身高時仍需謹慎[31]。

基于以往的觀察結果，抗雄激素藥物和AI聯合治療的患者，治療開始時身高顯著超過預期成年身高[(173.8±6.9)cmvs.(164.9±10.7)cm，P<0.001]，同時臨床上如繼發中樞性性早熟，加用促性腺激素釋放激素類似物是一種安全有效的方法[32]。綜上所述，綜合治療后藥物可控制性激水平、抑制第二性征、改善預期成年身高，FMPP用藥選擇為睪內酯+螺內酯、酮康唑+環丙孕酮、阿那曲唑+比卡魯胺等方案，其優缺點見表2。

表2 家族性男性性早熟的用藥方案

5 小結與展望

目前，FMPP在病因、發病機制和診斷及臨床治療上有一定的進展。迄今研究提示，不同種族背景的FMPP患者可能有不同的新的基因突變等，雖然已經鑒定出多種相關基因突變，但還沒有深入的基因型-表型相關性研究，診斷方法也不夠敏感。FMPP的發病率較低，目前的報道大多是單個病例報告，且患者遺傳基礎的變異度大，臨床癥狀表現程度差異大，其預后以及轉歸往往不盡相同，故臨床治療方案缺乏共識，進一步深化研究亟待整合國內甚至國際相關資源，進行聯合的、方法統一的多中心前瞻性研究，以尋求該罕見病的最佳治療策略。