兒童咳嗽變異性哮喘的發病相關因素分析

沈湘晴，陳艷霞，郭凱

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是以咳嗽為唯一或主要臨床表現的一種特殊類型哮喘，臨床表現往往不伴有喘息、氣急和胸悶等典型哮喘的癥狀，在慢性咳嗽患兒中占有相當大的比例[1]。研究證實，典型哮喘的發作與過敏性疾病病史、生活環境和喂養史密切相關，由于咳嗽是CVA患兒較常見的癥狀，不具有獨特性，難以引起家長及接診醫生重視，漏診誤診率較高。有研究表明，兒童慢性咳嗽中CVA占25%～33%[2]，缺乏規范化治療將有可能導致病情遷延不愈發展成為典型哮喘，給患兒及其家庭帶來沉重的經濟負擔和心理壓力，因此研究兒童CVA的發病相關因素是必要的[3-5]。本研究旨在運用病例對照研究，采用問卷調查的形式采集CVA患兒和健康兒童的一系列相關數據，并進行統計分析，總結CVA發病的相關因素，為臨床診斷、治療和預防提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年6月至2021年5月就診于中國中醫科學院望京醫院兒科的CVA患兒40例為研究對象，為觀察組，其中男24例，女16例；年齡3～14歲，平均5.0(4.0，7.0)歲。同期選擇本院體檢的健康兒童40例為對照組，其中男25例，女15例；年齡3～14歲，平均5.5(4.0，8.8)歲。

1.2 診斷標準 參照2016版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[2]CVA的診斷標準。

1.3 納入標準 (1)符合CVA的診斷標準；(2)年齡3～14歲；(3)患兒家屬知情同意，且本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.4 排除標準 (1)出現嚴重的喘息癥狀者；(2)有嚴重心、肝、腎、造血系統等原發疾病者。

1.5 剔除標準 (1)依從性差，或主動要求退出者；(2)調查表填寫不完整者。

1.6 研究方法 通過問卷調查的形式調查兩組兒童的發病相關因素數據，問卷調查內容包括：性別，年齡，體質量指數，生產方式，喂養方式，過敏性鼻炎病史，特應性皮炎病史，過敏性結膜炎病史，反復呼吸道感染病史，1、2級家長哮喘或慢性咳嗽病史，1、2級家長特應性體質(蕁麻疹、濕疹、鼻炎)，煙霧暴露史(包括被動吸煙、廚房油煙、污染空氣)，家中飼養寵物或種植花草史，家中鋪設地毯，末稍血嗜酸性粒細胞等，調查取得監護人的知情同意。其中，過敏性鼻炎診斷標準參照中國醫師協會兒科醫師分會兒童耳鼻咽喉專業委員會制訂的2019年版兒童過敏性鼻炎診療——臨床實踐指南[6]，特應性皮炎診斷標準參照中華醫學會皮膚性病學分會免疫學組特應性皮炎協作研究中心制訂的2020年版中國特應性皮炎診療指南[7]，過敏性結膜炎診斷標準參照中華醫學會眼科學分會角膜病學組制訂的2018年版我國過敏性結膜炎診斷和治療專家共識[8]，反復呼吸道感染診斷標準參照中國醫師協會兒科醫師分會過敏專業委員會制訂的2016年版反復呼吸道感染臨床診治路徑[9]。

1.7 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，由于自變量較多，先通過單變量分析考察所有自變量與因變量之間的關系，定量資料服從正態分布采用兩獨立樣本t檢驗，不服從正態分布采用Wilcoxon符號秩檢驗，定性資料用χ2檢驗，篩掉一些可能無意義的變量，再用Logistic回歸分析對進入回歸模型的相關因素進行多因素分析，最終得出重要變量。

2 結果

2.1 單因素分析

2.1.1 兩組定量資料比較 本次研究的定量資料包括年齡和體質量指數，經過正態性分析發現二者均不符合正態分布，因此采用Wilcoxon符號秩檢驗進行統計分析，結果顯示，兩組兒童的年齡、體質量指數比較差異無統計學意義(P>0.05)，可以認為年齡和體質量指數這兩個因素與CVA的發病無關，見表1。

表1 CVA兒童發病定量資料單因素分析[M(P25，P75)]

2.1.2 兩組定性資料比較 本次研究的定性資料包括性別，生產方式，喂養方式，過敏性鼻炎病史，特應性皮炎病史，過敏性結膜炎病史，反復呼吸道感染病史，1、2級家長哮喘或慢性咳嗽病史，1、2級家長特應性體質(蕁麻疹、濕疹、鼻炎)，煙霧暴露史(包括被動吸煙、廚房油煙、污染空氣)，家中飼養寵物或種植花草，家中鋪設地毯，末稍血嗜酸性粒細胞。結果顯示，兩組兒童在性別、生產方式、過敏性結膜炎病史、家中鋪設地毯比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組兒童的喂養方式，過敏性鼻炎病史，特應性皮炎病史，反復呼吸道感染病史，1、2級家長哮喘/慢性咳嗽病史，1、2級家長特應性體質，煙霧暴露史，家中飼養寵物/種植花草，末稍血嗜酸性粒細胞比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 CVA兒童發病定性資料單因素分析

2.2 多因素分析 經過單因素分析剔除無關因素后，剩余喂養方式，過敏性鼻炎病史，特應性皮炎病史，反復呼吸道感染病史，1、2級家長哮喘或慢性咳嗽病史，1、2級家長特應性體質(蕁麻疹、濕疹、鼻炎)，煙霧暴露史(包括被動吸煙、廚房油煙、污染空氣)，家中飼養寵物或種植花草，末稍血嗜酸性粒細胞9個相關因素，將兒童是否發病設置為自變量，這9個相關因素設置為因變量，對其進行Logistic回歸分析，結果顯示兒童的過敏性鼻炎病史、反復呼吸道感染病史、喂養方式是兒童CVA的發病相關因素(P<0.05)，見表3。

表3 CVA兒童發病多因素Logistic回歸模型分析

3 討論

在本次研究中，兩組兒童在過敏性鼻炎病史方面差異有統計學意義(P<0.05)，有過敏性鼻炎病史是兒童CVA發病的相關因素。過敏性鼻炎是兒科常見病，發病率逐年升高，患兒在接觸變應原之后，多種免疫活性細胞被激活并參與，生物活性物質如組胺、白三烯等被釋放，其發病過程與CVA的氣道慢性炎癥病理表現相類似。首先，研究顯示在支氣管激發試驗后，支氣管哮喘與過敏性鼻炎患者氣道炎癥反應一致，呼出氣一氧化氮均明顯升高，都具有氣道高反應性[10]，而CVA的發病機制與典型哮喘一致，有一部分CVA患兒會進展成為典型支氣管哮喘[11]，因此可以認為過敏性鼻炎的發病機制與CVA具有相似性，其致病因素也具有一定的聯系，早在2001年世界衛生組織提出“同一氣道 同一疾病”的理念，揭示了二者病機的高度一致性。其次，研究顯示過敏性鼻炎患兒鼻腔受大量分泌物堵塞，阻礙其正常呼吸，夜間平躺之后，患兒往往需要張口呼吸以維持其呼吸功能，變應原會經張開的口腔進入氣管、支氣管，更易導致CVA乃至典型哮喘的發生[12]。為避免其進展成為CVA，我們需積極用藥控制過敏性鼻炎，同時為患兒及其家長做好宣教和科普工作，盡量減少接觸變應原的機會，降低其復發率。

在本次研究中，兩組兒童在反復呼吸道感染病史方面差異有統計學意義(P<0.05)，反復呼吸道感染病史是兒童CVA的發病相關因素。首先，研究顯示反復呼吸道感染與患兒機體免疫功能低下有關，兒童的免疫功能尚未發育完全，呼吸道處于感染狀態時，機體細胞免疫應答效果有限，單細胞趨化蛋白-1增多，其是前炎癥細胞因子之一，具有趨化、活化單核及巨噬細胞向機體炎癥部分聚集，參與機體免疫調節、炎癥反應、早期抗感染等多種生理活動，可引起氣道高反應、氣道黏膜血管通透性增強以及支氣管分泌物增多及水腫，與兒童CVA的發病機制一致[13-15]。其次，在機體處于感染狀態時，侵入人體的病原微生物可成為致敏的變應原[16]，引起氣道黏膜大量炎癥細胞的浸潤、氣道上皮的損傷和脫落，從而導致兒童CVA的發生。因此在臨床工作中應告知家長積極預防兒童呼吸道的感染，增強兒童的免疫功能，兒童在剛上學接觸群體時易發生反復呼吸道感染，使機體常常處于感染狀態，因此應注意此類兒童保持豐富的營養攝入以增強免疫能力，增加戶外活動時間以期減少呼吸道感染的次數[17]，從而降低兒童CVA的發病率。

在本次研究中，兩組兒童在喂養方式方面差異有統計學意義(P<0.05)，人工喂養是兒童CVA發病的相關因素。(1)母乳是嬰兒時期最適宜的食物，其所含營養素質量最適合嬰兒需求，消化、吸收和利用率最高，為其他食物如牛、羊乳所不及[18]，牛、羊乳蛋白質屬于異體蛋白質，經過嬰兒的腸黏膜被吸收，成為可能的變應原，易引起一些過敏性疾病的產生[19]。(2)兒童CVA的發生與患兒在嬰兒期接觸微生物較少有關，而母乳中含有較多的微生物[20]，可促使嬰兒形成免疫能力；并且初乳中有豐富的分泌型IgA，可以促進腸道內雙歧桿菌的生長，抑制大腸桿菌及其他致病菌的增殖，研究證實長雙歧桿菌和短雙歧桿菌菌株在肺內均具有保護性功能，并且雙歧桿菌混合物可以減輕CVA患兒的癥狀[21-22]，因此可以認為母乳喂養通過促進腸道內雙歧桿菌的生長以降低兒童CVA的發生率。此外，母乳喂養可保護嬰兒腸黏膜和呼吸道黏膜免受細菌、病毒和微生物等的侵犯，減少呼吸道和胃腸道感染的次數，促進嬰兒免疫功能逐漸完全[23]。因此，在臨床工作中應向家長做好母乳喂養的科普工作，鼓勵家長堅持母乳喂養，以期降低兒童CVA的發病率。

通過本次研究可以總結出兒童CVA的發病相關因素為過敏性鼻炎病史、反復呼吸道感染病史和喂養方式等，其發病是多因素綜合作用的結果。根據本次研究結果，對于臨床工作有所指導，應根據兒童的實際情況并結合發病相關因素采取針對性的措施，對于過敏性鼻炎患兒應積極治療控制治療、盡量避免變應原；加強母乳喂養的宣傳科普工作，鼓勵有條件的母親堅持母乳喂養；對于反復呼吸道感染的患兒應積極治療，同時在平時注重營養支持和體育鍛煉，以減少反復呼吸道感染的次數，從而降低兒童CVA患兒的發病率以減輕家庭和社會經濟負擔。本次研究的樣本數量有限，在今后的研究中應不斷擴充樣本量，以期尋找到更加全面的發病相關因素。