小青龍湯治療毛細(xì)支氣管炎的Meta分析

張秀英，王雪峰，劉清，徐文濤，楊夢(mèng)菲，王蕾

毛細(xì)支氣管炎是2歲以內(nèi)兒童常見的下呼吸道炎癥性疾病，6個(gè)月內(nèi)嬰兒多見，是感染性炎性反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)共同參與的臨床綜合征。毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒特別是小嬰兒住院的主要原因之一[1-3]。毛細(xì)支氣管炎是由呼吸道合胞病毒、3型副流感病毒、腺病毒、流行性感冒病毒、呼腸病毒及鼻病毒感染引起的嬰幼兒較常見的以細(xì)支氣管受累為主的下呼吸道急性感染[4]。主要表現(xiàn)為持續(xù)性干咳和發(fā)作性呼吸困難，呼吸急促、喘息，病情嚴(yán)重的患兒可發(fā)生呼吸衰竭、心力衰竭，甚至死亡[5]。

小青龍湯出自張仲景《傷寒雜病論》，方由麻黃、桂枝、芍藥、細(xì)辛、干姜、炙甘草、半夏、五味子八味藥組成，配伍精當(dāng)，用之得當(dāng)，每獲良效。主治外寒里飲證。惡寒發(fā)熱，頭身疼痛，無汗，喘咳，痰涎清稀而量多，胸痞，或干嘔，或痰飲喘咳，不得平臥，或身體疼重，頭面四肢浮腫，舌苔白滑，脈浮。對(duì)慢性阻塞性肺氣腫、支氣管哮喘、急性支氣管炎、肺炎等疾病療效確切[6]。本研究對(duì)小青龍湯治療毛細(xì)支氣管炎的療效進(jìn)行Meta分析，旨在對(duì)小青龍湯的臨床療效進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，為臨床患兒的診治提供證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象：患者符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》毛細(xì)支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別、病程不限，年齡<2歲。(2)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無論使用盲法以及分配隱藏與否。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用小青龍湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)治療，組間均衡性較好，有可比性。(4)結(jié)局指標(biāo)：總有效率、退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間、啰音消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間、心率恢復(fù)正常時(shí)間。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)數(shù)據(jù)重復(fù)或不全的研究；(2)無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.3 檢索策略 系統(tǒng)檢索CNKI、Wangfang Date、VIP、CBM、Pubmed、Embase、Registry Platform、CENTRAL數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2006年1月至2020年12月。檢索式為“小青龍湯”AND“毛細(xì)支氣管炎”。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià)，后交叉核對(duì)，若有分歧，請(qǐng)第三位研究人員討論決定。

通過閱讀文獻(xiàn)題目與摘要進(jìn)行初篩；對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀以決定最終納入文獻(xiàn)。提取的資料包括：(1)納入研究的基本信息：作者、研究題目、發(fā)表年份等；(2)研究對(duì)象的基線特征：樣本量、年齡等；(3)干預(yù)措施；(4)Meta分析需要的結(jié)局指標(biāo)；(5)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

本研究文獻(xiàn)質(zhì)量由2名評(píng)價(jià)員按照Cochrane協(xié)作組制定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)表示，效應(yīng)量采用95%CI表示。采用CochraneI2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，納入結(jié)果異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.1)時(shí)采用固定效應(yīng)模型分析；納入結(jié)果異質(zhì)性較大(I2>50%，P<0.1)時(shí)，分析其異質(zhì)性來源，為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性、臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性，若為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；若為臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性則進(jìn)行亞組分析其具體原因。對(duì)于不能合并的資料，用定性描述。采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)計(jì)算機(jī)檢索結(jié)果 初步獲得相關(guān)文獻(xiàn)85篇，經(jīng)篩選，最終納入15個(gè)RCT，共1 270例患兒。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入RCT的基本特征 納入15個(gè)RCT，共1 270例患兒，納入的RCT基線情況均一致，干預(yù)措施分別為小青龍湯和常規(guī)西醫(yī)治療。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 共納入15項(xiàng)研究，所有研究均提及了隨機(jī)分配，其中5項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，屬于低風(fēng)險(xiǎn)；1項(xiàng)研究按照入院順序進(jìn)行隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究按照就診日期進(jìn)行隨機(jī)分組，兩者均屬于高風(fēng)險(xiǎn)；其余研究均只提及隨機(jī)二字，故為不清楚。研究中均未提及分配隱藏及盲法。

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率 共納入15個(gè)研究，共1 270例患者。其中試驗(yàn)組638例，對(duì)照組632例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析(I2=31%，P=0.12)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示[RR=1.21，95%CI(1.16，1.27)，P<0.000 01]，提示相比于西醫(yī)治療，小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎總有效率更高。見圖2。

圖2 小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎總有效率的Meta分析

2.4.2 熱退時(shí)間 共納入3個(gè)研究，共282例患者。其中試驗(yàn)組141例，對(duì)照組141例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析(I2=81%，P=0.006)，I2>50%，進(jìn)行亞組分析確定其異質(zhì)性來源，分為療程3 d和療程7 d兩個(gè)亞組，選用MD進(jìn)行合并計(jì)算。Meta分析結(jié)果顯示，療程7 d亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果為(I2=0%，P=0.43)，組間I2=89.7%，提示異質(zhì)性來源為療程時(shí)長(zhǎng)。分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.78，95%CI(-0.99，-0.57)，P<0.000 1]，提示相比于西醫(yī)治療，小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎能顯著縮短退熱時(shí)間。見圖3。

圖3 小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎退熱時(shí)間的亞組分析

2.4.3 咳嗽消失時(shí)間 共納入8個(gè)研究，共714例患者。其中試驗(yàn)組354例，對(duì)照組360例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析(I2=82%，P<0.000 01)，I2>50%，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.66，95%CI(-2.15，-1.17)，P<0.000 01]。見圖4。

圖4 小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎咳嗽消失時(shí)間的Meta分析

2.4.4 憋喘消失時(shí)間 共納入9個(gè)研究，共790例患者。其中試驗(yàn)組398例，對(duì)照組392例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析(I2=93%，P<0.000 01)，I2>50%，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.09，95%CI(-1.56，-0.61)，P<0.000 01]。見圖5。

圖5 小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎喘憋消失時(shí)間的Meta分析

2.4.5 肺部啰音消失時(shí)間 共納入6個(gè)研究，共552例患者。其中試驗(yàn)組277例，對(duì)照組275例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析(I2=75%，P=0.001)，I2>50%，進(jìn)行亞組分析確定其異質(zhì)性來源，分為療程7 d和療程其他兩個(gè)亞組，選用MD進(jìn)行合并計(jì)算。Meta分析結(jié)果顯示，療程7 d亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果為(I2=0%，P=0.53)，療程其他亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果為(I2=0%，P=0.41)，組間I2=94.1%，提示異質(zhì)性來源為療程時(shí)長(zhǎng)。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.35，95%CI(-1.60，-1.10)，P<0.000 01]，提示相比于西醫(yī)治療，小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎能顯著縮短肺部啰音消失時(shí)間。見圖6。

圖6 小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎肺部啰音消失時(shí)間的亞組分析

2.4.6 哮鳴音消失時(shí)間 共納入7個(gè)研究，共592例患者。其中試驗(yàn)組302例，對(duì)照組290例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析(I2=73%，P=0.001)，I2>50%，進(jìn)行亞組分析確定其異質(zhì)性來源，分為療程單一和療程不一或不明兩個(gè)亞組，選用MD進(jìn)行合并計(jì)算。Meta分析結(jié)果顯示，療程單一亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果為(I2=51%，P=0.09)，療程不一或不明亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果為(I2=0%，P=1.00)，而組間I2=73%，提示異質(zhì)性來源為干預(yù)療程。分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.30，95%CI(-1.43，-1.16)，P<0.000 01]，提示相比于西醫(yī)治療，小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎能顯著縮短哮鳴音消失時(shí)間。見圖7。

圖7 小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎哮鳴音消失時(shí)間的亞組分析

2.5 發(fā)表偏倚 分別以納入文獻(xiàn)的RR值為橫坐標(biāo)，以SE[log(RR)]為縱坐標(biāo)，小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎的療效進(jìn)行漏斗圖分析，發(fā)現(xiàn)其顯示不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。見圖8。

圖8 小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎R(shí)CT文獻(xiàn)倒漏斗圖

3 討論

小兒毛細(xì)支氣管炎是一種嬰幼兒較常見的下呼吸道感染，多見于1～6個(gè)月的小嬰兒，以喘憋、氣促、三凹征為主要臨床特點(diǎn)。近年來，毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病率在逐年增高；小兒為稚陰稚陽之體，不僅容易感邪發(fā)病，且病情傳變迅速，故而早期對(duì)毛細(xì)支氣管炎患兒進(jìn)行及時(shí)有效的治療具有重要的意義。

小青龍湯，為解表劑，主要成分為麻黃、芍藥、細(xì)辛、炙甘草、干姜、桂枝、五味子、半夏。具有辛溫解表，解表散寒，溫肺化飲之功效。主治外寒里飲證。惡寒發(fā)熱，頭身疼痛，無汗，喘咳，痰涎清稀而量多，胸痞，或干嘔，或痰飲喘咳，不得平臥，或身體疼重，頭面四肢浮腫，舌苔白滑，脈浮。小青龍湯是治療毛細(xì)支氣管炎的代表方。近年來，諸多臨床研究結(jié)果也表示小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎時(shí)能夠提高有效率、改善臨床癥狀、縮短病程。

通過對(duì)15篇RCT研究1 270例病例的分析，對(duì)小青龍湯在治療小兒毛細(xì)支氣管炎的綜合療效評(píng)價(jià)，初步確認(rèn)其在臨床上治療小兒病毒性肺炎安全、有效。但本次所納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，Jadad評(píng)分均為1～3分，納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，僅5篇研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，其余研究均只提及“隨機(jī)”二字，隨機(jī)化質(zhì)量不易確定。僅1篇研究提及隨訪、失訪的相關(guān)內(nèi)容，納入的15篇研究均未提及分配隱藏及盲法，本研究納入文獻(xiàn)的研究方法不夠嚴(yán)謹(jǐn)。納入研究均為小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；未采用雙盲法，使結(jié)論的論證強(qiáng)度受到影響。表明小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎臨床方法有待提高，應(yīng)進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行碾S機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)小青龍湯治療小兒毛細(xì)支氣管炎的療效。