基于CT影像特征構(gòu)建鑒別腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和乏脂性腺瘤的預(yù)測(cè)模型

陳威 陶宇峰 王偉

腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma,PHEO）是一種起源于腎上腺髓質(zhì)具有兒茶酚胺（包括腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺或香草扁桃酸）分泌功能的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[1]，約占腎上腺腫瘤的26%[2]。PHEO典型臨床表現(xiàn)為高血壓、頭痛、心悸、多汗、代謝性綜合征等，但實(shí)際工作中約10%～20%PHEO患者無臨床表現(xiàn)或表現(xiàn)不典型[3]，常誤診為腎上腺其他腫瘤。PHEO最有效治療方法是手術(shù)切除[4]，但術(shù)前不能明確診斷則會(huì)大大增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，有研究認(rèn)為若術(shù)前診斷不明和未充分進(jìn)行準(zhǔn)備時(shí)，術(shù)中切除瘤體容易使患者血壓飆升而導(dǎo)致高血壓危象，此時(shí)病死率高達(dá)24%～50%[5]。因此，確保手術(shù)成功的關(guān)鍵是術(shù)前明確診斷和充分準(zhǔn)備。腎上腺腺瘤（adrenal adenoma,AA）是一種起源于腎上腺皮質(zhì)的最常見良性腫瘤[6]，臨床上分為無功能性和功能性腺瘤（分泌皮質(zhì)醇、醛固酮和性激素），以無功能性腺瘤居多[7]。根據(jù)腺瘤脂肪含量的不同分為富脂性腺瘤（lipid-rich adenoma,Lr-AA）和乏脂性腺瘤（lipid-poor adenoma,Lp-AA），有報(bào)道認(rèn)為CT檢查平掃時(shí)平均CT值＞10 Hu定義為L(zhǎng)p-AA[7]。PHEO與Lp-AA因CT檢查表現(xiàn)有諸多相似之處而鑒別診斷困難，目前關(guān)于兩者鑒別的相關(guān)研究大部分只對(duì)其影像學(xué)特征進(jìn)行對(duì)比分析[8-9]。本研究擬建立基于雙期增強(qiáng)CT影像特征預(yù)測(cè)兩者的logistic回歸模型，并探討該模型的應(yīng)用價(jià)值，以期提高PHEO的CT術(shù)前診斷準(zhǔn)確率，為患者手術(shù)治療的順利開展提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集舟山醫(yī)院2012年1月至2021年12月行CT增強(qiáng)檢查和術(shù)后病理檢查確診的PHEO患者98例和Lp-AA患者234例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有腫瘤均經(jīng)手術(shù)病理檢查證實(shí)；（2）完整的平掃和雙期增強(qiáng)CT影像、臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料；（3）Lp-AA判定標(biāo)準(zhǔn)：平掃進(jìn)行多層面最大面積CT值測(cè)量，感興趣區(qū)（region of interest,ROI）CT值均＞10 Hu。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤直徑＜1 cm，腫瘤直徑過小容易造成CT值測(cè)量誤差；（2）腫瘤完全囊變/出血，無法測(cè)得實(shí)性部分CT值。平掃期腫瘤內(nèi)CT值＜20 Hu以及增強(qiáng)強(qiáng)化（動(dòng)脈期和靜脈期）幅度＜10 Hu為囊變[10]；平掃呈斑片狀或結(jié)節(jié)狀高密度影，CT值為55～90 Hu[11]，增強(qiáng)后無強(qiáng)化為出血。最終入組PHEO 70例和Lp-AA 100例。PHEO組男36例，女34例，年齡21～82（49.3±14.0）歲。Lp-AA 組男 40例，女 60例，年齡 28～76（52.5±11.4）歲。手術(shù)病理檢查證實(shí)良性PHEO患者64例，惡性PHEO患者6例。兩組患者性別、年齡、有無臨床癥狀、有無高血壓和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)舟山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者臨床特征的比較

1.2 方法 采用日本東芝Aquilion64排和美國(guó)GE64排螺旋CT機(jī)。所有患者均在仰臥位屏氣下行平掃及雙期增強(qiáng)掃描。從上肘靜脈以2.5～3.0 ml/s速度注射非離子型對(duì)比劑碘海醇，劑量為1.5～2.0 ml/kg，注射后分別于20～40 s、60～80 s獲取動(dòng)脈期、靜脈期增強(qiáng)圖像。掃描參數(shù)如下：管電壓120 kV，管電流250～300 mA，層厚5 mm，重建圖像層厚為1.5 mm，螺距1.0。

1.3 影像分析 所有患者CT圖像由2位分別有15年和12年工作經(jīng)驗(yàn)的放射診斷主治醫(yī)師進(jìn)行雙盲分析，并當(dāng)結(jié)果不一致時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致。腫瘤ROI CT值測(cè)量如下：于腫瘤最大截面層，取ROI面積超過測(cè)量層面面積的2/3，測(cè)量時(shí)避免囊變、鈣化、出血區(qū)及周圍組織（脂肪組織、血管和臨近器官），2位醫(yī)師均對(duì)病灶反復(fù)測(cè)量3次，取平均值。

影像學(xué)分析并記錄以下內(nèi)容：（1）大小：測(cè)量病灶最大截面的長(zhǎng)徑（the longest diameter,LD）和短徑（the shortest diameter,SD），以及長(zhǎng)短徑的比值（LD/SD）；（2）CT值：平掃CT值（CT attenuation values of unenhanced phase,CTu），動(dòng)脈期CT值（CT attenuation values of arterial phase,CTa），靜脈期CT值（CT attenuation values of venous phase,CTv）；（3）增強(qiáng)幅度：動(dòng)脈期增強(qiáng)幅度（the degree of enhancement in arterial phase,DEAP）=CTa-CTu，靜脈期增強(qiáng)幅度（the degree of enhancement in venous phase,DEPP）=CTv-CTu，DEAP 和DEPP中最大者為DEpeak，增強(qiáng)強(qiáng)化峰值/平掃CT值[the ratio of peak enhanced(PE)/unenhanced CT attenuation values(U),PE/U]=DEpeak/CTu；（4）增強(qiáng)廓清率：絕對(duì)廓清率（absolute percentage washout,APW）=（CTa-CTv）×100/（CTa-CTu），相對(duì)廓清率（relative percentage washout,RPW）=（CTa-CTv）×100/CTa；（5）位置：左側(cè)、右側(cè)或雙側(cè)腎上腺；（6）形態(tài)：規(guī)則形（圓形和卵圓形）為L(zhǎng)D/SD≤1.2，沒有明顯分葉；反之，為不規(guī)則形；（7）囊變/壞死：腫瘤密度不均勻，囊變定義同上述；（8）出血：出血定義同上述；（9）鈣化：CTu＞120 Hu定義為有，反之為無[12]；（10）瘤內(nèi)血管：增強(qiáng)動(dòng)脈期/靜脈期腫瘤內(nèi)部可見血管影為有，反之為無；（11）漸進(jìn)性強(qiáng)化：CTv＞CTa時(shí)為有，CTv≤CTa時(shí)為無。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行二元logistic回歸分析，并建立回歸模型。采用ROC曲線分析對(duì)腫瘤鑒別有意義的連續(xù)變量診斷效能，依據(jù)約登指數(shù)選擇最佳截?cái)嘀担訟UC評(píng)價(jià)該模型的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者雙期增強(qiáng)CT影像特征的單因素分析兩組患者腫瘤的大小（LD、SD）、三期CT測(cè)量值（CTu、CTa、CTv）、增強(qiáng)幅度（DEAP、PE/U）、增強(qiáng)廓清率（APW、RPW）、腫瘤的囊變及瘤內(nèi)血管比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而腫瘤位置、形態(tài)、出血、鈣化、漸進(jìn)性強(qiáng)化比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。ROC曲線分析結(jié)果見圖1、2和表3。

表2 兩組患者CT檢查結(jié)果的比較

圖1 PE/U鑒別診斷PHEO和Lp-AA的ROC曲線

圖2 CTu、CTa、CTv、SD、LD鑒別診斷PHEO和Lp-AA的ROC曲線

表3 PHEO和Lp-AA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)變量ROC曲線分析結(jié)果（取AUC＞0.700）

2.2 PHEO和Lp-AA雙期增強(qiáng)CT影像特征的二元logistic回歸分析 以兩者作為因變量（PHEO：Y=1,Lp-AA：Y=0），將上述單因素統(tǒng)計(jì)分析10個(gè)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量：腫瘤的三期CT測(cè)量值（CTu、CTa、CTv）、增強(qiáng)幅度（DEAP、PE/U）、增強(qiáng)廓清率（APW、RPW）、腫瘤大小（LD、SD）、腫瘤的囊變及瘤內(nèi)血管，作為自變量(X)建立logistic回歸模型，采用逐步法（Forward：LR法）篩選影響因素，結(jié)果顯示：CTu（OR=1.217）、PE/U（OR=1.644）、囊變（OR=19.560）是獨(dú)立影響因素，見表4，典型病例見圖3、4。根據(jù)回歸分析結(jié)果，構(gòu)建logistic回歸預(yù)測(cè)模型：Logit(P)=-8.609+0.196X1+0.497X2+2.973X3，并經(jīng)似然比檢驗(yàn)，模型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=122.165,P＞0.01）。

圖3 65歲女性左腎上腺PHEO患者的CT圖像[a：平掃示左側(cè)腎上腺區(qū)見一卵圓形軟組織腫塊影（箭頭所示），大小為112.8 mm×79.6 mm，密度欠均勻，CT值為48.6 Hu；b：動(dòng)脈期示腫塊明顯不均勻強(qiáng)化，可見條狀瘤內(nèi)血管影（箭頭所示），CT值為94.5 Hu；c：靜脈期示腫塊強(qiáng)化幅度有所下降，CT值為88.4 Hu，可見片狀囊變無強(qiáng)化區(qū)（箭頭所示）]

表4 logistic回歸分析PHEO和Lp-AA的鑒別診斷結(jié)果

圖4 47歲男性左腎上腺Lp-AA患者的CT圖像[a：平掃示左側(cè)腎上腺區(qū)見一圓形低密度腫塊影（箭頭所示），大小24.2 mm×20.5 mm，密度尚均勻，CT值42.8 Hu；b：動(dòng)脈期示腫塊明顯均勻強(qiáng)化，CT值為93.1 Hu；c：靜脈期示腫塊強(qiáng)化幅度有所強(qiáng)化，CT值82.9 Hu，未見明顯囊變區(qū)]

2.3 logistic回歸預(yù)測(cè)模型對(duì)PHEO和Lp-AA診斷結(jié)果分析 以患者病理學(xué)檢查結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，利用logistic回歸預(yù)測(cè)模型對(duì)該兩組170例腎上腺腫瘤進(jìn)行預(yù)測(cè)，如果回歸值＞0.5則判斷為PHEO，回歸值≤0.5則判斷為L(zhǎng)p-AA，模型預(yù)測(cè)結(jié)果顯示：預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為0.847（144/170），靈敏度為 0.870（87/100），特異度為0.814（57/70），陽性預(yù)測(cè)值為0.870（87/100），陰性預(yù)測(cè)值為0.814（57/70）。以模型診斷PHEO的概率預(yù)測(cè)值繪制ROC曲線（圖5），AUC為 0.931（95%CI:0.891～0.972，P＜0.01），該預(yù)測(cè)模型對(duì)PHEO和Lp-AA鑒別診斷具有較好的預(yù)測(cè)效果。

圖5 logistic回歸模型鑒別診斷PHEO的ROC曲線

3 討論

本研究中，兩組患者性別、年齡、臨床癥狀、高血壓和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），這說明僅僅依賴患者年齡、有無高血壓及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是否陽性等不能很好地鑒別PHEO和Lp-AA。PHEO組和Lp-AA組高血壓患者所占比例分別為54.3%和52.0%，原因考慮為兩種腫瘤分別分泌的兒茶酚胺和醛固酮，均可引起高血壓。本研究中，PHEO組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血、尿兒茶酚胺）陽性的概率僅為41.4%，明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道[13]，考慮原因?yàn)橛捎赑HEO波狀分泌和釋放兒茶酚胺，其數(shù)值在患者有無癥狀時(shí)波動(dòng)明顯，該結(jié)果亦表明僅依靠實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)診斷PHEO難度較大，必須同時(shí)借助影像學(xué)檢查對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)診斷。

本研究CT影像特征中，PHEO組和Lp-AA組的CT連續(xù)變量統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，PHEO組大小（LD、SD）、三期CT測(cè)量值（CTu、CTa、CTv）、增強(qiáng)幅度（DEAP）、增強(qiáng)廓清率（APW、RPW）均明顯大于Lp-AA組，但增強(qiáng)幅度（PE/U）明顯小于Lp-AA組。PHEO組CTu明顯高于Lp-AA組CTu，該結(jié)論與Pate等[14]研究結(jié)果基本一致。PHEO組CTa與CTv均值明顯高于Lp-AA組，這說明PHEO的血供明顯優(yōu)于Lp-AA。本研究結(jié)果中，PHEO組與Lp-AA組增強(qiáng)廓清率（APW、RPW）均為負(fù)值，且PHEO組APW、RPW絕對(duì)值明顯小于Lp-AA組，這說明PHEO表現(xiàn)為快進(jìn)快出的概率小于Lp-AA，與曹萬里等[15]研究結(jié)果較為一致，有報(bào)道認(rèn)為這與腫瘤實(shí)性區(qū)富含毛細(xì)血管網(wǎng)和大量血竇有關(guān)[3]。

PHEO組和Lp-AA組腫瘤大小比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，文獻(xiàn)報(bào)道＞5 cm的PHEO為惡性的可能性更大[16]，本研究中6例惡性PHEO直徑有6～9 cm，但由于本研究中的惡性PHEO例數(shù)較少，故未對(duì)良、惡性PHEO的大小作統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。PHEO組和Lp-AA組CT檢查的分類變量中，腫瘤的囊變與瘤內(nèi)血管比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PHEO更容易囊變和出現(xiàn)瘤內(nèi)血管，這與以往的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果較為一致[3,17]。

本研究將logistic回歸模型引入常規(guī)雙期增強(qiáng)CT影像指標(biāo)對(duì)PHEO和Lp-AA的鑒別診斷當(dāng)中，對(duì)這兩種腫瘤的大小（LD、SD）、CT值（CTu、CTa、CTv）、增強(qiáng)幅度（DEAP、DEPP、PE/U）、增強(qiáng)廓清率（APW、RPW）、位置、形態(tài)、有無囊變、有無出血、有無鈣化、有無瘤內(nèi)血管、有無漸進(jìn)性強(qiáng)化等17個(gè)診斷中主要影像特征指標(biāo)進(jìn)行單因素及多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示囊變（OR=19.560）、PE/U（OR=1.644）、CTu（OR=1.217）這3項(xiàng)特征是獨(dú)立影響因素，在日常的診斷工作中可以依據(jù)其OR值的大小著重觀察這3個(gè)方面特征，并結(jié)合其他CT影像特征（SD、CTa、LD、CTv、瘤內(nèi)血管）來鑒別診斷PHEO和Lp-AA將具有更高的準(zhǔn)確性。本研究的預(yù)測(cè)模型能夠很好地鑒別PHEO，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度達(dá)0.847，靈敏度為0.870，特異度為0.814，用于評(píng)價(jià)該模型擬合優(yōu)度的AUC為0.931，明顯優(yōu)于以往文獻(xiàn)中的鑒別效能[9]，表明該曲線的預(yù)測(cè)效果非常理想，進(jìn)一步驗(yàn)證了該回歸預(yù)測(cè)模型對(duì)于PHEO和Lp-AA的鑒別診斷具有非常高的應(yīng)用價(jià)值。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為回顧性分析，收集的數(shù)據(jù)時(shí)間跨度較長(zhǎng)，CT機(jī)器型號(hào)存在一定的差異，降低了圖像對(duì)比的一致性；其次，研究中2位醫(yī)師對(duì)病灶進(jìn)行定量測(cè)量時(shí)存在一定的誤差，但對(duì)病灶反復(fù)測(cè)量3次，且取其所測(cè)結(jié)果的平均值為最終結(jié)果，故在一定程度上能降低測(cè)量誤差。

綜上所述，基于CT影像特征構(gòu)建PHEO和Lp-AA的logistic回歸模型對(duì)兩者的鑒別診斷具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。