重癥患者骨質流失的危險因素分析

童洪杰 潘飛艷 邵興 張曉玲 倪紅英 陳琨 范昊哲

由于疾病嚴重、制動、使用激素等因素影響，許多收住ICU的患者會出現骨質流失[1-2]。骨質流失會繼發性引起患者骨質疏松，進而增加骨折風險。然而，在診治過程中骨骼的健康常被臨床醫務工作者忽略。有研究表明，危重癥期間患者的骨代謝指標會明顯升高，13%～27%骨質疏松在病理性骨折發生后才被發現[3]。一旦發生骨折，會在很大程度上降低患者的生活質量，進一步增加醫療負擔。因此，了解這類患者的骨骼健康狀況，明確造成骨質流失的相關危險因素，以便后期干預和治療是疾病診療過程中的重要內容。基于此，筆者通過探索患者骨質流失的獨立危險因素，旨在為臨床治療和干預提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2019年7月至2021年7月收住浙江大學醫學院附屬金華醫院ICU的重癥患者101例，其中男55例，女46例。納入標準：（1）首次收住ICU；（2）預計患者能轉科或出院；（3）患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）各種原因引起的燒傷；（2）目前正在服用骨質疏松治療藥物；（3）甲狀旁腺功能異常；（4）終末期腫瘤；（5）家屬不愿意簽署知情同意書；（6）有長期服用激素病史；（7）腕關節畸形或截肢；（8）懷孕；（9）神經肌肉疾病。本研究經本院醫學倫理委員會批準（2018-183-001）。

1.2 方法 采用超聲骨密度儀（Sunlight Omnisense 7000S/8000S）對患者骨密度進行測定。取患者的右前臂中下三分之一處進行超聲骨密度測量，記錄患者的超聲波傳播速度（speed of ultrasound，SOS）以及T值。

所有患者在收入ICU時進行第1次骨密度檢測，出ICU時進行第2次骨密度檢測，比較2次骨密度檢測結果的變化。患者T值下降＞10%被認為是存在骨質流失[4]。根據患者是否發生骨質流失，將患者分為流失組和對照組。記錄兩組患者年齡、主要診斷、入ICU時氧合指數、住ICU期間是否行連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy,CRRT）、入ICU時序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment,SOFA）、總機械通氣時間、總住ICU時間、入ICU時實驗室檢查等指標進行單因素和多因素logistic回歸分析,尋找造成患者骨質流失的危險因素。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，配對資料比較采用兩獨立樣本配對t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25,P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，配對資料比較采用Wilcoxon檢驗；計數資料以頻數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素和多因素logistic回歸進行危險因素篩查，先進行單因素logistic回歸分析，將P＜0.2的因素納入多因素logistic回歸分析，采用enter法進行篩選，并同時進行交互性檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較 發生骨質流失患者48例（流失組），未發生骨質流失患者53例（對照組）。流失組患者年齡較對照組大，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者性別、主要診斷構成方面比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），表明性別和不同的疾病對患者骨質流失影響不大。流失組入ICU氧合指數低于對照組，入ICU時SOFA評分、住ICU期間行CRRT比例、機械通氣時間、總住ICU時間方面均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 患者入ICU時實驗室檢查指標的比較 兩組患者在入ICU時鈣離子、降鈣素原（PCT）、血小板、膽紅素、白蛋白、肌酐水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），流失組入ICU時血白細胞計數水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者入ICU時的實驗室檢查指標比較

2.3 兩組患者骨密度檢查結果比較以及危險因素分析 兩組患者住ICU期間均出現一定程度的骨質流失，但流失組患者骨質流失更為明顯，見表3。單因素logistic回歸發現引起患者骨質流失的危險因素有高齡、入ICU時氧合指數低、住ICU期間行CRRT治療、入ICU時SOFA評分高、總機械通氣時間長、總住ICU時間長以及入ICU時血白細胞計數增高，見表4。多因素logistic回歸發現引起患者骨質流失的獨立危險因素有高齡、入ICU時氧合指數低、住ICU期間行CRRT治療、入ICU時SOFA評分高以及入ICU時血白細胞計數增高，交互性檢驗表明住ICU時間與機械通氣時間不存在交互作用，SOFA評分與血白細胞計數、氧合指數、CRRT之間不存在交互作用（P＞0.05），見表5。

表3 兩組患者入出ICU前后的骨密度檢查結果比較

表4 骨質流失相關危險因素的單因素logistic回歸分析

表5 骨質流失相關危險因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究發現，重癥患者骨質流失的發生比例較高。對于重癥患者而言，性別和不同疾病對患者骨質流失的影響不大。引起重癥患者骨質流失相關的危險因素有高齡、入ICU時氧合指數低、總住ICU期間進行CRRT治療、入ICU時SOFA評分高以及血白細胞計數增高，這與Orford等[2]研究結果一致。他們研究認為很多重癥患者在住ICU之后的很長時間內都會經歷骨量的下降，相對于一般患者，這些患者的骨折風險明顯增高。Rawal等[5]研究也發現，急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）患者在入ICU以后很快會出現急性骨密度下降，相較于非ARDS的患者，這類患者骨質風險增加了19.4%，與骨質流失的相關危險因素有氧合指數低、鈣離子低和臟器功能衰竭。

由于危重癥患者疾病的特殊性以及雙能X線骨密度檢查的局限性，重癥患者骨質流失方面的研究并不多。超聲醫學的發展使得在床旁進行骨密度檢查成為可能。本研究發現，高齡、入ICU時氧合指數低、住ICU期間行CRRT治療、入ICU時SOFA評分高、入ICU時血白細胞計數增高患者發生骨質流失的風險更高，為后續的干預以及治療方案的選擇提供了依據。重癥醫學是以搶救生命和臟器功能支持為首要任務的學科，多年來，大部分學者都關注于搶救成功率的提高、患者臟器功能的改善以及治療策略的優化，而患者骨骼健康常被忽略。但如今越來越多的證據表明，危重病對患者骨骼的健康會產生深遠的影響[6-7]。危重病與患者骨量的快速流失有關，可以導致繼發性的骨量減少和骨質疏松癥。有學者認為炎癥、神經內分泌應激反應、制動、維生素D缺乏（尤其是長期住院者）、營養不良、腸道微生物群失調（抗生素引起）以及激素、兒茶酚胺或利尿劑等藥物是患者危重病期間引起骨質流失的潛在危險因素[1,8]。但這些均是基于專家的意見或者其他病種的推斷，目前尚需要更高級別的證據給予支持。

重癥患者的骨質流失受很多因素影響。隨著年齡的增長，患者代謝率降低，激素水平也較前改變，礦物質的吸收也較前下降，因此年齡的增加會導致患者更容易出現骨質流失[9]，這在非危重癥患者中也一樣。在氧合指數方面，筆者發現患者的骨質流失與氧合指數相關，氧合指數低的患者相對于氧合指數高的患者更容易發生骨質流失，且流失程度也更明顯。氧合指數下降往往發生在ARDS的患者，這類患者往往存在炎癥指標的升高，例如：IL-6、TNF-α等，這些因子會導致破骨細胞的激活，加快骨的再吸收，使鈣從骨儲存進入血液循環，從而導致骨骼健康的破壞[10-13]。本研究中，流失組患者血白細胞計數較對照組明顯升高，這也從另一面說明了骨質流失可能有一部分原因是炎癥因子造成的。這也與另一項研究的結論相符合，他們認為炎癥因子升高會激活RANKL通路，進而增加破骨細胞的產生[14]，導致骨質流失。白細胞計數升高往往是患者感染之后炎癥因子刺激的結果，白細胞計數水平在一定程度上反應了炎癥水平。在ICU，許多患者存在感染，甚至很多是因為膿毒血癥、感染性休克而收住ICU的。因此，這可能也是患者骨質流失比例較高的原因。

越來越多的證據表明危重病是造成患者骨質流失的重要因素[6-7,15]。SOFA評分是患者疾病危重程度的評分，SOFA評分越高患者的病情越危重，骨骼的健康自然更容易受到影響。Puthucheary等[16]研究發現，多器官功能衰竭的患者，由于蛋白質合成和降解的失衡，在入院后前3天就會觀察到一定程度的骨質流失。這是由于線粒體含量和功能降低、鈣穩態和鈣通道異常以及脂質毒性引起的。另一方面，多器官功能衰竭的患者往往伴隨著高代謝狀態，廢用性的功能障礙會導致骨骼的正常功能受損[5,15]，骨骼的健康也會受到嚴重影響。除了患者疾病本身的嚴重程度以外，住ICU期間接受CRRT治療也是一個重要的危險因素，進行CRRT治療的原因一般是各種原因引起的急性或慢性腎功能衰竭，這類患者往往伴有電解質的紊亂，內環境穩態的破壞，內環境的穩態對患者的正常代謝十分重要，穩態的打破會對礦物質的吸收造成嚴重影響。特別是在那些枸櫞酸抗凝的患者，CRRT過程中容易出現鈣離子濃度的改變，更容易影響患者的骨質代謝。另一方面是維生素D的吸收，腎功能不全的患者維生素D吸收障礙，導致小腸黏膜上皮細胞對鈣的吸收減少，黏膜細胞對鎂、磷的吸收減少，從而使得骨鹽的沉積和骨的形成與鈣化受影響[17]。Dey等[18]研究也表明接受CRRT治療的患者骨折風險至少是未接受治療患者的兩倍，但CRRT造成骨質流失的機制有待進一步研究。盡管在多因素logisitc回歸分析表明長時間住ICU與骨質流失之間并無統計學差異，但臨床上，患者住ICU時間越長，更容易造成廢用性功能喪失，骨骼的健康更容易受影響。此外，盡管本研究結果表明機械通氣時間與骨質流失之間的關聯無統計學差異，筆者認為這可能是樣本量不足造成的。一方面機械通氣的患者往往需要鎮靜、鎮痛，導致患者長期的制動，時間越長活動量越少，骨質越容易流失。另一方面，這類患者更容易存在氧的代謝障礙，體外證據表明缺氧對骨骼生理健康是有害的，并且對成骨細胞的形成有抑制作用[19]。Orford等[7]研究也發現機械通氣時間＞24 h的患者，骨質流失的發生率很高，但對于其病理生理原因未進行解釋。結合Dandajena等[20]研究，他們認為這可能跟破骨細胞形成的激活增強作用有關。

本研究也存在一定的局限性。首先，由于這些患者使用激素的比例很少，本研究未評估激素對患者骨質流失的影響，而在其他研究發現，激素的使用是造成患者骨質流失的重要因素[21]。其次，本研究樣本量較小，可能造成結果的穩健性下降。最后，本研究未評價骨質流失治療的效果，例如營養支持治療患者骨質流失是否減少，早期康復是否能改善骨質流失等。

綜上所述，收住ICU的患者骨質流失的發生率比較高，與骨質流失相關的危險因素有高齡、入ICU氧合指數低、住ICU期間進行CRRT治療、入ICU時SOFA評分高以及入ICU時血白細胞計數增高有關聯。