復(fù)合利多卡因膠漿時(shí)瑞馬唑侖用于成人胃鏡檢查的半數(shù)有效劑量

陳燕 趙剛 王鵬宇 王宏偉

隨著醫(yī)療水平以及人們健康意識(shí)的提高，胃鏡檢查越來越普遍，是消化系統(tǒng)疾病診治最直接的一種方法[1]。常規(guī)胃鏡檢查難免給人們帶來不適感，因此無痛胃鏡是舒適化醫(yī)療的必然趨勢(shì)[2]。瑞馬唑侖于2020年7月在我國(guó)上市，是一種新型苯二氮花卓類藥物，其半衰期短，起效與代謝快，安全性高，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于無痛胃鏡檢查[3]。但有研究指出，單純使用瑞馬唑侖在胃鏡檢查中效果并不理想，復(fù)合用藥可以增強(qiáng)患者胃鏡的耐受性[4]。利多卡因膠漿可作為胃鏡檢查的表面麻醉，能夠減輕清醒患者胃鏡檢查進(jìn)鏡過程中咽部的不適[5]。本研究通過在胃鏡檢查中使用瑞馬唑侖復(fù)合利多卡因膠漿麻醉，計(jì)算瑞馬唑侖的半數(shù)有效劑量（ED50）與95%有效劑量（ED95），為臨床麻醉用藥提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2021年11至12月諸暨市人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心患者25例，男11例，女14例，年齡28～65（47±11）歲，BMI19.53～27.68（24.33±2.61）kg/m2，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物無過敏史；（2）自愿加入本研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者中途要求終止研究；（2）妊娠或哺乳期女性以及3個(gè)月內(nèi)有生育計(jì)劃者；（3）有精神疾病；（4）有心、肺、腦、肝、腎血管疾病；（5）有長(zhǎng)期服用精神或鎮(zhèn)靜催眠藥物史；（6）對(duì)試驗(yàn)藥物過敏；（7）鏡下治療者；（8）急性上消化道出血；（9）ASA分級(jí)Ⅲ～Ⅴ級(jí)。本研究經(jīng)諸暨市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021醫(yī)論第1015號(hào)）。

1.2 方法 患者術(shù)前禁食6～8 h，禁飲4 h；詢問病史，了解適應(yīng)證與禁忌證，患者簽署麻醉知情同意書；術(shù)前均服用祛泡劑二甲硅油乳劑6 ml。檢查前8 min將鹽酸利多卡因膠漿（浙江康德藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格:10 g vs 0.2 g，批號(hào)：8211001）10 g于咽喉部含服1 min后慢慢咽下。入檢查室后左側(cè)臥位，鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，常規(guī)監(jiān)護(hù)心電圖、血氧飽和度（SpO2）、血壓，觀察呼吸頻率（RR），開放靜脈通路。準(zhǔn)備腎上腺素、阿托品、麻黃素等搶救藥品。將注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：36 mg，批號(hào)：210926AK）用0.9%氯化鈉注射液稀釋至36 ml，根據(jù)患者體重及用藥劑量計(jì)算給藥量，靜脈推注，20 s內(nèi)注射完畢。配藥、實(shí)施麻醉、評(píng)估均為同一位麻醉主治醫(yī)師操作。

采用改良Dixon序貫法，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果設(shè)定瑞馬唑侖起始誘導(dǎo)劑量為0.2 mg/kg，下一例患者的劑量根據(jù)上一例患者胃鏡檢查時(shí)出現(xiàn)的反應(yīng)而定，陽(yáng)性反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)為從胃鏡導(dǎo)管置入開始2 min之內(nèi)出現(xiàn)明顯的體動(dòng)、皺眉、吞咽、嗆咳等反應(yīng)，改良警覺/鎮(zhèn)靜評(píng)分（Modified Observer's Assessment of Alert/Sedation,MOAA/S）＞3分（評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1），影響消化內(nèi)科醫(yī)師胃鏡操作。如果患者出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，提示瑞馬唑侖的劑量不能滿足胃鏡檢查需要，下一例患者的誘導(dǎo)劑量上升一個(gè)濃度梯度，濃度梯度差值為0.05 mg/kg，直到患者出現(xiàn)陰性反應(yīng)。如果上一例患者出現(xiàn)陰性反應(yīng)，提示瑞馬唑侖的劑量滿足檢查需要，則下一例患者的誘導(dǎo)劑量下降一個(gè)濃度梯度，直到患者出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。以此類推，出現(xiàn)8次陰性與陽(yáng)性交叉后終止研究。

表1 改良警覺/鎮(zhèn)靜觀察評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

患者預(yù)定誘導(dǎo)劑量注射1 min后，待患者呼之不應(yīng)，睫毛反射消失，開始置入胃鏡，如果胃鏡導(dǎo)管置入開始2 min之內(nèi)出現(xiàn)明顯的體動(dòng)反應(yīng)、皺眉、吞咽、嗆咳等陽(yáng)性反應(yīng)時(shí)，則追加瑞馬唑侖2.5 mg/次靜脈注射，當(dāng)追加2次后效果仍不佳，改用靜脈注射丙泊酚注射液，每次追加0.5 mg/kg，直到檢查完成。所有患者均由同一位消化內(nèi)科副主任醫(yī)師操作。術(shù)畢將患者送入麻醉恢復(fù)室觀察。如果患者麻醉過程中出現(xiàn)呼吸抑制或者SpO2＜90%，告知醫(yī)師停止操作，以托下頜處理或者純氧面罩輔助呼吸；術(shù)中患者心率（HR）＜50次/min，靜脈注射阿托品0.5 mg；患者血壓下降超過基線20%時(shí)，靜脈注射麻黃素6 mg/次提升血壓。如果患者在檢查后30 min MOAA/S評(píng)分＜3分時(shí)，使用拮抗劑氟馬西尼0.2 mg靜脈注射。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄復(fù)合利多卡因膠漿時(shí)瑞馬唑侖誘導(dǎo)劑量、入睡時(shí)間（推注瑞馬唑侖至睫毛反射消失）、檢查時(shí)間（胃鏡置入至取出時(shí)間）、加藥名稱、加藥時(shí)間、胃鏡檢查結(jié)束后可喚醒時(shí)間。記錄患者入檢查室時(shí)（T0）、使用瑞馬唑侖后1 min（T1）、胃鏡通過咽喉即刻（T2）、用藥后2 min（T3）、胃鏡檢查結(jié)束時(shí)（T4）5個(gè)時(shí)點(diǎn)的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、RR、HR、SpO2值。觀察不良反應(yīng):注射痛、低血壓（下降幅度＞20%）、低氧血癥（SpO2＜90%）、嗆咳、眩暈、惡心、嘔吐、拮抗劑藥物使用情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Probit概率法計(jì)算瑞馬唑侖的ED50和ED95。計(jì)量資料以表示，不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 誘導(dǎo)總量、入睡時(shí)間、檢查時(shí)間、胃鏡檢查結(jié)束后可喚醒時(shí)間結(jié)果 胃鏡檢查中，患者的誘導(dǎo)總量為（14.27±4.37）mg，其中21例能在口服利多卡因膠漿后靜脈注射瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜下完成麻醉，4例需要靜脈加用丙泊酚完成麻醉。患者復(fù)合利多卡因膠漿后注射瑞馬唑侖后的入睡時(shí)間（21.75±8.28）s，胃鏡檢查時(shí)間（4.92±1.88）min，胃鏡檢查結(jié)束后可喚醒時(shí)間（15.76±4.76）min。

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)生命體征變化 鎮(zhèn)靜過程中，與T0相比，T2、T3、T4各時(shí)點(diǎn)的 SBP、DBP、MAP 均有下降趨勢(shì)（均P＜0.05），但下降幅度未超過20%。HR在T1、T2時(shí)點(diǎn)較T0時(shí)均有升高（均P＜0.05），T3、T4時(shí)點(diǎn)的HR與T0比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。均未發(fā)生SpO2＜90%或著RR＜15次/min的情況，見表2。

表2 不同時(shí)間點(diǎn)生命體征變化

2.3 復(fù)合利多卡因膠漿時(shí)瑞馬唑侖用于胃鏡檢查的ED50復(fù)合利多卡因膠漿時(shí)瑞馬唑侖用于成人胃鏡的ED50為0.207 mg/kg（95%CI：0.148～0.260），ED95為 0.330 mg/kg（95%CI：0.261～2.681）。復(fù)合利多卡因膠漿時(shí)瑞馬唑侖用于胃鏡檢查的劑量序貫圖，見圖1。

圖1 25例患者胃鏡檢查復(fù)合利多卡因膠漿時(shí)瑞馬唑侖劑量序貫圖

2.4 患者不良反應(yīng)情況 25例患者中3例患者出現(xiàn)嗆咳，無一例患者發(fā)生注射痛、低氧血癥、眩暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，均未使用拮抗劑藥物。

3 討論

胃鏡是消化系統(tǒng)疾病最直接的檢查方法，但作為一種侵入性操作，給患者帶來不適和恐懼感[6-7]。無痛技術(shù)提高了患者的依從性，也給操作醫(yī)師提供了清晰視野。但是，單獨(dú)使用鎮(zhèn)靜藥物有時(shí)候也難以抑制患者的咽喉部反射，導(dǎo)致循環(huán)指標(biāo)波動(dòng)過大，增加患者麻醉風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步影響內(nèi)鏡醫(yī)師操作，進(jìn)而增加漏診率和誤診率。有研究指出，通過追加鎮(zhèn)靜藥物抑制嗆咳反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步增加呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

鹽酸利多卡因膠漿是一種口服麻醉劑，能有效降低咽部對(duì)不良刺激的敏感性，減少傷害性刺激的傳入，進(jìn)而提高靜脈麻醉藥麻醉效能，降低靜脈麻醉藥用量，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[9]。梁英秀[10]對(duì)比了不同時(shí)間服用利多卡因膠漿的效果，發(fā)現(xiàn)胃鏡前6～10 min服用最佳。因此本研究對(duì)患者的利多卡因膠漿服用時(shí)間控制做胃鏡前8 min。利多卡因膠漿使用后降低了胃鏡通過咽喉部的刺激，提高了患者的插管耐受性。

瑞馬唑侖是一種超短效的苯二氮花卓類藥物，起效和代謝快，長(zhǎng)時(shí)間輸注不容易發(fā)生蓄積，并且可以被氟馬西尼拮抗[11]。瑞馬唑侖可較大程度避免丙泊酚所致的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)波動(dòng)大和鎮(zhèn)靜過深、注射痛等不良反應(yīng)。對(duì)于肥胖患者的無痛胃腸鏡檢查，瑞馬唑侖也可以安全應(yīng)用[12]。

本研究中，大部分患者能在利多卡因膠漿復(fù)合瑞馬唑侖的麻醉下完成胃鏡操作，入睡與蘇醒時(shí)間均較快，無氟馬西尼拮抗患者，表明瑞馬唑侖即能滿足胃鏡檢查的鎮(zhèn)靜深度，又能使患者在停藥后短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)清醒狀態(tài)。與入檢查室時(shí)相比，雖然胃鏡通過咽喉即刻、使用瑞馬唑侖后2 min、胃鏡檢查結(jié)束時(shí)3個(gè)時(shí)點(diǎn)的SBP、DBP、MAP均有下降趨勢(shì)，但下降幅度未超過20%，不需要升壓藥物處理，進(jìn)一步證實(shí)了瑞馬唑侖能維持血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的穩(wěn)定性。HR在使用瑞馬唑侖后1 min、胃鏡通過咽喉即刻較入檢查室時(shí)稍有升高，可能與瑞馬唑侖的抗膽堿作用有關(guān)，使用瑞馬唑侖后2 min、胃鏡檢查結(jié)束時(shí)的HR基本與入檢查室時(shí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR和SpO2整體波動(dòng)較小，用藥后雖然有所下降，但沒有出現(xiàn)低氧血癥的患者，且隨著瑞馬唑侖劑量的增加，所有患者均無發(fā)生呼吸抑制。瑞馬唑侖對(duì)呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)指標(biāo)無明顯影響，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性高。

本研究有4例患者需要加用丙泊酚完成胃鏡檢查，分別在瑞馬唑侖誘導(dǎo)劑量0.15 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg的誘導(dǎo)劑量時(shí)追加，此劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于ED500.207 mg/kg，鎮(zhèn)靜深度達(dá)不到做胃鏡需要。有文獻(xiàn)報(bào)道單次注射瑞馬唑侖難以抑制體動(dòng)反應(yīng)，影響內(nèi)鏡醫(yī)師操作[7]。本研究在瑞馬唑侖的基礎(chǔ)上復(fù)合利多卡因膠漿進(jìn)行咽喉部麻醉，結(jié)果顯示大部分患者能順利進(jìn)行胃鏡檢查，說明復(fù)合用藥的方法是可行的。

在出現(xiàn)嗆咳的3例患者中，追加藥物均能抑制嗆咳，說明只要鎮(zhèn)靜深度達(dá)到要求，就能順利完成胃鏡檢查。進(jìn)行胃鏡操作的消化內(nèi)科醫(yī)生對(duì)利多卡因膠漿復(fù)合瑞馬唑侖作為鎮(zhèn)靜的滿意度普遍較高，特別是對(duì)肥胖，高齡患者的呼吸循環(huán)等方面的安全性也得到了認(rèn)可。由于本研究涉及病例數(shù)較少，無法全面反映利多卡因膠漿復(fù)合瑞馬唑侖的臨床效果及不良反應(yīng)，需要繼續(xù)增加病例數(shù)做進(jìn)一步研究。

綜上所述，復(fù)合利多卡因膠漿時(shí)瑞馬唑侖用于成人胃鏡檢查的ED50為0.207 mg/kg，ED95為0.330 mg/kg。