≤34周早產兒靜脈營養相關性膽汁淤積的發生與血清膽汁酸、血清脂聯素相關性研究*

孫金龍 姚 芳 曾麗娟 周 曉 劉金濤 劉 萍

湖南省益陽市中心醫院 1 兒科 2 新生兒科 413000

早產兒胎齡越小，尤其是≤34周的早產兒因沒有母體給予足夠營養支持，外加血腦屏障、免疫系統等機體各器官發育不成熟，導致其生長發育等狀況較足月兒差[1]。相關研究表明[2]宮外發育遲緩是當前早產兒管理中面臨的突出問題,其不僅增加院內感染、晚發性敗血癥的發病率，還可延長住院時間，增加家庭經濟支出。靜脈營養是改善早產兒宮外發育遲緩的主要方式[3]。但在運用靜脈營養喂養時會出現一系列肝膽系統并發癥問題，其中靜脈營養相關性膽汁淤積癥是最常見的并發癥，其發生率占靜脈營養并發癥總并發癥的80%以上，可導致早產兒肝臟細胞受到損害甚至出現肝纖維化等狀況，后期可引起肝硬化，最終導致肝衰竭的發生[4-5]。因此針對病因預防靜脈營養相關性膽汁淤積癥的發生對于早產兒具有重要意義。當前較為常見的危險因素有胎齡、腸外營養持續時間、感染以及氨基酸和脂肪乳劑總量[6]。在黃方等[7]的研究中表明脂代謝和血清脂聯素是妊娠期肝內膽汁淤積癥發生的危險因素，故筆者猜測靜脈營養相關性膽汁淤積的發生也同上述因素有關，故筆者團隊對此進行探討，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經早產兒家屬同意并簽署知情同意書，以我院2021年1—12月期間收治的85例≤34周早產兒為研究對象。納入標準：(1)胎齡為27～34周；(2)出生體重<1 500g，需接受靜脈營養；(3)均在生后24h內入院。排除標準：(1)伴有消化道畸形；(2)伴有遺傳代謝疾病；(3)先天性肝膽疾病；(4)發生溶血相關性黃疸者；(5)伴有TORCH感染者。其中男46例，女39例；胎齡27～34周，平均胎齡(30.96±2.98)周；出生體重1 175～1 487g，平均體重(1 364.34±98.68)g；ALT 15～24U/L，平均ALT(19.67±3.28)U/L；ALP 5～11U/L，平均ALP(7.67±2.28)U/L。

1.2 方法 患兒入院當天抽取肘部空腹靜脈血2ml檢測肝功能，于入院后24～48h內以及第2、3、4、5周抽取肘部空腹靜脈血2ml檢測總膽汁酸以及血清脂聯素水平。所采集血液于室溫下靜置30min,以3 000r/min的速度離心15min,取上層血清分置于-30℃冰箱中保存。采用全自動生化分析儀(美國貝克曼 DxC800)采用酶比色測定法檢測總膽汁酸水平；采用放射免疫法血清脂聯素水平。采用酶聯免疫吸附法檢測血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、膽汁酸(TBA)、堿性磷酸酶(ALP)、谷丙轉氨酶(ALT)。采用購買正規廠家的試劑盒，檢測過程按說明書進行操作。

1.3 觀察結果 早產兒住院期間，以發生靜脈營養相關性膽汁淤積為事件終點，根據是否發生靜脈營養相關性膽汁淤積分為發生組和未發生組。其診斷標準:(1)DBIL>26μmol/L，DBIL占TBIL>50%，除外其他原因引起的膽汁淤積性疾病。(2)臨床表現為皮膚暗黃并進行性加重，肝脾腫大，白陶土樣便等。(3)ALT、ALP、GGT等有一項或多項增高。

2 結果

2.1 靜脈營養相關性膽汁淤積發生情況 85例早產兒中共有34例發生靜脈營養相關性膽汁淤積(發生組)，51例未發生(未發生組)，發生率為40.00%。其中第1周時新發生5例，第2周新發生7例，第3周新發生9例，第4周新發生6例，第5周新發生7例。

2.2 兩組早產兒臨床資料以及脂代謝水平對比 兩組早產兒一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組早產兒臨床資料以及脂代謝水平對比

2.3 兩組血清脂聯素水平對比 發生組血清脂聯素水平低于未發生組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清脂聯素水平對比

2.4 兩組早產兒總膽汁酸水平對比 發生組總膽汁酸水平高于未發生組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組早產兒總膽汁酸水平對比

2.5 兩組早產兒血清脂聯素和總膽紅素水平對比 以85例早產兒為因變量，建立Cox回歸風險模型，Cox回歸分析血清脂聯素(HR=0.794)是靜脈營養相關性膽汁淤積發生的保護因素，總膽汁酸是靜脈營養相關性膽汁淤積發生的危險因素(HR=1.016)，見表4。

表4 兩組早產兒血清脂聯素和總膽紅素水平對比

3 討論

對于早產兒而言，胎齡越小，胃腸功能發育越不成熟，對于腸道內營養的耐受度越低，故出生后需通過靜脈營養來滿足機體代謝和生長發育的需要，并且該方式已成為早產兒出生后早期有效營養支持的重要手段[8]。隨著早產兒救治成功率的提高，靜脈營養的副作用開始顯現并被臨床工作者所重視。靜脈營養相關性膽汁淤積癥是接受靜脈營養的早產兒最常見的并發癥，在早產兒中的發生率可達12.70%～14.80%，嚴重者最終可以發展為門脈纖維化和肝硬化，對早產兒的生命安全造成威脅[9]。由于該疾病的發病原因眾多且具有不確定性，故針對病因進行疾病的預防可在一定程度上降低靜脈營養相關性膽汁淤積癥的發生。當前一些臨床研究[10]通過病例對照研究分析早產兒發生靜脈營養相關性膽汁淤積癥的危險因素發現：出生體重低、禁食時間長、機械通氣時長、并發支氣管肺發育不良、長時間使用靜脈營養和氨基酸、脂肪乳每日最高用量高、靜脈營養熱卡高及合并感染、貧血等均為其主要因素。相關研究[11]發現，靜脈營養的高熱量攝入與早產兒相對低下的脂肪氨基酸代謝能力是該疾病發生的重要原因。故本研究以其研究為基礎，探討影響早產兒發生靜脈營養相關性膽汁淤積的相關因素。

本研究中發生組總膽汁酸水平高于未發生組(P<0.05)，說明總膽汁酸同靜脈營養相關性膽汁淤積癥的發生具有相關性，且總膽汁酸水平是該疾病發生的危險因素。分析原因為：在早產兒靜脈營養喂養過程中，脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等高熱卡是其最主要的攝入物質。但熱卡過高的食物會超過肝細胞的代謝能力，增加肝細胞內水分、肝糖原以及脂肪量，使肝細胞發生腫脹，阻塞毛細血管，導致膽汁淤積。而脂肪乳與氨基酸提供的高熱卡可降低脂肪酸的氧化功能，不利于膽汁的排出，從而增加體內的膽汁酸水平[12]。另外葡萄糖也是靜脈營養中常用藥物，其雖不會直接造成膽汁淤積，但是輸入過量的葡萄糖，亦會導致葡萄糖在體內蓄積，從而使得未被代謝的葡萄糖在肝臟內轉化為總膽汁酸，造成肝臟內的脂肪堆積，減慢膽汁的流動速度，使得大量的膽汁酸蓄積于體內，進而導致膽汁淤積癥的發生[13]。此結果提示在靜脈營養的喂養過程中應該嚴格控制脂肪乳以及葡萄糖等的攝入，避免體內膽汁酸水平的上升，進而降低靜脈營養相關性膽汁淤積癥的發生。而劉云鳳[14]的研究中也對此進行相關報道，本研究結果同其研究結果相符。

血清脂聯素是一種脂肪細胞合成和分泌的蛋白質因子，可參與機體的能量代謝，不僅可以降低三酰甘油和血糖水平，還能改善機體的胰島素抵抗，保護血管內皮功能等。此外國外相關研究報道[15]其可參加胎兒的脂肪代謝過程，并且其血清水平與胎兒生長發育的成熟度呈正相關。自身脂肪組織是新生兒血清脂聯素的主要來源，與胎齡、出生體重、身長呈正相關，一方面可作為衡量胎兒或新生兒營養狀態胎兒的指標，另一方面也可反映新生兒體內脂肪貯備以及能量代謝能力。本研究中發生組血清脂聯素水平低于未發生組(P<0.05)，說明血清脂聯素水平同靜脈營養相關性膽汁淤積癥的發生具有相關性，且血清脂聯素水平是該疾病發生的保護因素。分析其原因為血清脂聯素可在一定程度上可反映新生兒營養狀況及能量代謝能力，并且新生兒血清脂聯素水平隨著年齡的增加而下降，其原因可能與新生兒肥大脂肪細胞少且脂肪分布的差異性有關[16]。而在早產兒中由于其個體差異性較大，故血清脂聯素水平也存在較為顯著的個體差異性。Yildizdas HY的研究[17]證明早產兒血清脂聯素水平與三酰甘油呈負相關，并且血清脂聯素可以通過增加脂肪酸的氧化降低肝臟中三酰甘油的濃度，從而調節脂代謝，降低靜脈營養相關性膽汁淤積癥的發生，本研究結果與其結果相符。

綜上所述，≤34周早產兒總膽汁酸是靜脈營養相關性膽汁淤積發生的危險因素，血清脂聯素是保護因素。同時由于本研究所納入樣本量少并且將研究時間限定在5周內，可能會導致整體研究結果出現偏倚，影響最終研究結果，故在日后研究中應擴大樣本量，延長研究時間進行多中心研究，從而為臨床提供更多具有價值的研究結果。