血漿D-二聚體水平與胃癌患者預后關系Meta分析

徐 慧，秦靜靜，張 曹，2，柳濤濤，李 昊，謝昌奇

(1.寧夏醫科大學，寧夏 銀川 750004；2.寧夏醫科大學總醫院胃腸外科，寧夏 銀川 750004)

胃癌(Gastric cancer，GC)是消化系統中常見惡性腫瘤，具有較強的侵襲性，在中國其發病率和病死率位居惡性腫瘤第3位[1]，男性發病率是女性的2～3倍[2]，而晚期胃癌患者的中位生存時間不足12個月[3]。目前治療胃癌最有效的手段是根治性切除加D2淋巴結清掃，術后輔助化療同樣至關重要，而手術切除后腫瘤TNM分期是預測胃癌患者預后的主要指標之一，其他一些預后指標包括腫瘤標記物如血清糖抗原19-9(CA199)可能作為術后早期復發及腹膜擴散的標志物[4-5]。研究[6-9]表明，血漿炎性因子(如纖維蛋白原、系統免疫炎癥指數等)可作為一種臨床中獲取簡便且能夠預測胃癌患者預后的標志物。血漿D-二聚體主要參與凝血及纖溶過程，在肺栓塞、急性心肌梗死、彌漫性血管內凝血等多種疾病中升高。近年來研究表明，血漿D-二聚體升高與卵巢癌[10]、膀胱癌[11]、結直腸癌[12]、腎癌[13]等患者的預后較差有一定關系。目前血漿D-二聚體與GC患者預后關系的研究較少，且研究結果存在爭議。例如，Kim等[14]通過前瞻性研究發現，胃癌患者術后即刻D-二聚體表達水平升高與胃癌T分期差相關，且是患者預后不良的影響因素；而Liang等[15]的研究并沒有證實血漿D-二聚體與GC患者預后具有相關性。因此，本研究采用Meta分析的方法探討血漿D-二聚體與胃癌患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計算機檢索PubMed文獻數據庫、根哥學術(Geen Medical)、考克蘭圖書館(Cochrane Library)、萬方數據知識服務平臺(Wanfang Data)、中國知網(CNKI)等國內外數據庫中所有探討血漿D-二聚體與胃癌患者預后關系的文獻，檢索時間為建庫至2021年12月31日。英文檢索詞包括gastric cancer、gastric tumor、gastric carcinoma、stomach cancer、stomach tumor、stomach carcinoma、D-dimer、plasma D-dimer、prognosis。中文檢索詞包括胃癌、胃惡性腫瘤、胃腫瘤、D-二聚體、血漿D-二聚體等。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準：①探討血漿D-二聚體與胃癌預后間的關系；②血漿D-二聚體具有明確的臨界值；③主要結局指標包括總生存時間(OS)、無病生存時間(DFS)及無復發生存時間(RFS)；④具有95%置信區間(95%CI)、多因素生存分析的風險比(HR)；⑤有關文獻的研究質量，可根據紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)[16]進行評分，所納入研究的得分不低于6分。

1.2.2 文獻排除標準：①文章類型為病例報告、綜述、Meta分析或會議論文；②重復發表的英文文獻；③無法獲取全文的文獻；④非英文文獻；⑤靜脈血栓形成或動脈栓塞的患者；⑥接受抗凝治療或抗血小板治療的患者。

1.3 文獻篩選與質量評價 由2名研究者根據納入與排除標準對數據庫中的文獻進行初步篩選、提取及核對，如有爭議，需尋找相關專家進行協商解決。文獻資料提取內容包括作者、國家、文獻發表時間、樣本量等，以及血漿D-二聚體臨界值、臨界值獲取方法及TNM分期等。從單因素和多因素分析中提取分析結果，多因素分析中的HR值優先，并根據不同的分析方法進行亞組分析。如果95%CI的HR不可用，則使用Engauge軟件從生存曲線中計算提取。采用NOS量表對文獻質量進行評價。

1.4 統計學方法 采用Rev Man 5.4統計學軟件分析數據。通過將納入研究生存分析中的HR及95%CI來評價血漿D-二聚體對胃癌患者預后的預測價值，分別探討血漿D-二聚體與OS及RFS、DFS的關系，研究結果的異質性通過Cochran的Q檢驗進行定性檢驗，并通過I2統計進行量化，25%、50%和75%的I2統計數據分別代表低、中、高水平的異質性。當P≥0.05且I2<50%時，研究的異質性較小，采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型[17]。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 通過檢索獲得文獻145篇，按照流程圖以及納入與排除標準，最終納入文獻6篇。文獻篩選流程圖見圖1，納入文獻基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本信息 共納入6項研究[14-15，18-21]，包括5項回顧性研究和1項前瞻性研究；患者共計3509例；3項在中國進行，1項在日本進行，2項在韓國進行。6項研究報道了D-二聚體與胃癌患者OS間的關系，3項研究報道了D-二聚體與胃癌患者RFS、DFS間的關系。納入研究的NOS評分均在6分以上，提示納入研究的質量較高。表1總結了納入文獻的基本信息。

表1 納入研究基本信息

2.3 Meta分析結果

2.3.1 血漿D-二聚體與胃癌患者OS的關系：納入的6項研究均探討了血漿D-二聚體對胃癌患者OS的預測價值。使用Rev Man統計學軟件對納入文獻多因素分析的OS結果進行HR值合并和分析，結果顯示各文獻間異質性較高(I2=56%，P=0.04)，故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，術前較高的血漿D-二聚體與胃癌患者OS降低密切相關(HR=1.57，95%CI：1.21～2.03，P=0.0006)，見圖2。

圖2 血漿D-二聚體與胃癌患者OS關系森林圖

2.3.2 血漿D-二聚體與胃癌患者RFS或DFS的關系：文獻中有3項[14，18，20]探討了血漿D-二聚體對胃癌患者RFS或DFS的預測價值，用Rev Man統計學軟件對多因素分析的RFS或DFS結果進行HR值合并和分析，提示各文獻間異質性低(I2=0%，P=0.83)，故選用固定效應模型。Meta分析顯示，術前較高的血漿D-二聚體與胃癌患者RFS或DFS降低密切相關(HR=2.26，95%CI：1.70～3.00，P<0.00001)，見圖3。

2.3.3 亞組分析：為進一步探討血漿D-二聚體與胃癌患者OS預后的關系，本研究分別從國家、樣本量、D-二聚體臨界值及NOS評分方面進行亞組分析，結果均顯示術前較高水平的D-二聚體與胃癌患者OS縮短相關(均P<0.05)，見表2。

表2 血漿D-二聚體與胃癌患者OS關系亞組分析

2.3.4 敏感性與發表偏倚分析：敏感度分析顯示，剔除任意一項研究對HR值的合并值并未產生太大影響，提示該Meta分析結果具有一定的穩定性。根據胃癌患者OS多因素分析數據繪制Begg’s漏斗圖進行發表偏倚檢測，結果顯示未見明顯發表偏倚，見圖4。

圖4 胃癌患者OS多因素分析數據漏斗圖

3 討 論

D-二聚體是纖維蛋白的降解產物，由2個交聯的D纖維片段構成，是反映機體凝血和纖溶狀態的標記物。當機體發生血栓、炎癥或創傷時，D-二聚體在血液中表達水平增高，從而維持機體內的相應生理功能。

研究[22]表明，較高水平的D-二聚體和消化道惡性腫瘤(如胃癌)患者的預后不良相關，然而目前很少有相關的Meta分析探究血漿D-二聚體與胃癌患者預后的相關性。因此，本研究通過Meta分析的方法探討D-二聚體水平對胃癌患者預后的預測價值，為胃癌患者預后與D-二聚體水平的關系提供循證學依據。

本研究共納入6項研究，共計3509例患者，其中1項研究中胃癌患者行新輔助化療及手術治療，其他研究中胃癌患者均行手術治療，所有文獻探討了D-二聚體水平與胃癌患者預后的關系，Meta分析結果表明術前較高水平的D-二聚體與胃癌患者OS、RFS或DFS縮短有關，然而目前關于高D-二聚體與胃癌預后差的具體機制仍不明確。研究發現，在沒有靜脈血栓栓塞癥的患者中，D-二聚體水平升高與隱匿性癌癥風險存在相關性。D-二聚體是纖維蛋白的降解產物，而纖維蛋白則可以通過調節內皮細胞和腫瘤細胞的遷移促進腫瘤周圍血管的生成以及腫瘤的轉移與侵襲。惡性腫瘤患者通常合并慢性炎癥狀態，D-二聚體水平升高提示機體存在過度的炎癥反應及凝血異常，而慢性炎癥在腫瘤的發生與發展中起重要作用，通過細胞因子及趨化因子促進腫瘤的增殖和轉移。

此外，惡性腫瘤患者常合并高凝狀態，容易發生血栓事件，主要是由于腫瘤細胞不僅可以激活凝血系統，還會引起內皮細胞損傷，增加血小板活性。研究[23]表明，凝血系統激活與腫瘤侵襲性相關。腫瘤細胞通過分泌組織因子和炎性因子調節凝血-纖溶系統，甚至導致纖溶系統失活，而炎癥因子(白介素-6、腫瘤壞死因子等)表達增加也增加了惡性腫瘤的風險，而阻斷這些炎性反應可以改善腫瘤患者的預后。此外，腫瘤類型不同，促進凝血的機制也不相同。研究發現，血漿D-二聚體水平與血管內皮生長因子顯著相關，而血管內皮生長因子促進了腫瘤血管生成，促進了腫瘤發生與發展。因此，血漿較高的D-二聚體水平可能提示機體高凝狀態及腫瘤預后不良，但關于腫瘤進展情況與D-二聚體水平的機制仍有待進一步研究。有研究報道，使用低分子肝素可以延長實體瘤患者的生存時間。Rothwell等[24]通過一項長期的隨機對照試驗表明，長期口服阿司匹林可降低結直腸癌的風險。因此，以D-二聚體作為靶點進而改善腫瘤患者預后可能是以后的研究方向。血漿D-二聚體可通過常規血液檢測獲取，其升高可以預測胃癌患者的預后，將其與消化道腫瘤標志物結合可以更好地幫助臨床醫生預測胃癌患者的預后，以制定更好的隨訪方案。

此外，根據國家、樣本量、D-二聚體臨界值及NOS評分進行亞組分析，結果均顯示術前較高水平的D-二聚體與胃癌患者OS 縮短有關。但是在進行以上亞組分析后，仍未能探究所有的異質性，在樣本量≥500例及NOS評分分組中的異質性仍較高。

綜上所述，血漿D-二聚體升高可能預示著胃癌患者OS及RFS更差，可作為胃癌患者的預后指標。但該結論也存在一定的局限性，未來需要開展更多分析血漿D-二聚體與胃癌患者預后的多中心研究。