基于關聯規則和聚類分析研究治療不孕癥的組方規律

童 鑫 唐燕燕 王 昀*

1. 南京醫科大學附屬婦產醫院(南京市婦幼保健院)藥學部，江蘇 南京 210004；2.江蘇省中醫院藥學部，江蘇 南京 210029

世界衛生組織(WHO)把不孕癥定義為同居1年以上且男女雙方無不愿生育的意向，有正常的性生活且沒有進行避孕，仍未能受孕[1]。作為一種婦科常見的疑難病種，不孕癥在現代社會受到廣泛關注，世界衛生組織已將其列為影響人類健康的三大主要疾病之一[2]。不孕癥有著十分復雜的成因，主要成因為生物學因素，環境因素以及社會因素也可能導致不孕癥，復雜的成因給不孕癥研究帶來了許多困難，即使在醫療技術日新月異的今天，不孕癥的發病率仍在不斷增加[3]。

中醫學對不孕癥早有記載，成書于公元前11世紀的《易經·爻辭》中曾記載“婦三歲不孕”，最先提出了不孕的病名和年限界定，在一些中醫古籍中，不孕還有“無子”“斷緒”“全不產”“絕產”等別稱[4]。中醫對不孕癥病因病機的認識有腎虛、瘀血、痰濕、外感六淫、情志內傷等[5]。腎為先天之本，主生殖，腎虛是導致不孕癥的根本原因；血瘀可致胞絡受損，血脈不同，而難以受孕；脾主運化，脾失健運則痰濕淤阻，血氣難榮胞宮，導致不孕。中醫婦科名家羅元愷教授依據女子生殖生理過程更是提出了“腎—天癸—沖任—胞宮”生殖軸觀點，這與西醫中女性生理功能起調控作用的“下丘腦—垂體—卵巢軸”體系有很多相同之處[6]。

根據《中醫婦科學》[7]中相關證候診斷標準，將女性不孕癥證候劃分為六類：腎陰虛證、腎陽虛證、肝郁證、痰濕證、血瘀證、濕熱證。中醫在治療不孕癥時多以內服藥物為主，包括滋陰養血法、溫腎暖宮法、補腎健脾法、活血化瘀法、疏肝理氣法、燥濕化痰法，除此之外還有一些常用的外治法，如針灸、推拿、穴位貼敷等。

周雪主任系南京市婦幼保健院生殖中心的中醫生，擅長中西醫結合治療不孕不育、月經類疾病、妊娠類疾病及產后病。本研究基于聚類分析和關聯規則探討周雪主任治療不孕癥的組方規律，為臨床治療不孕癥提供一些臨證思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究中所有資料來源于2020年6月到2020年12月在南京市婦幼保健院生殖中心就診于周雪主任處不孕癥患者所開診方，所選處方的方藥齊全，從符合納入標準診方中收集到602份作為樣本。

1.2 納入標準 納入符合WHO不孕癥的診斷標準，同時滿足以下篩選條件的患者：僅服用周雪主任所開的中藥湯劑治療；醫案記錄完整、準確。

1.3 排除標準 ① 服用周雪主任湯藥期間，服用其他醫生開具湯藥；② 先天性生殖器官器質性病變的病案；③ 合并嚴重基礎性疾病；④ 處方記錄數據模糊不清。數據挖掘的所有病案均為自然診療過程中記錄，除去患者隱私信息，不涉及倫理問題。

1.4 病案整理 病案中出現的中藥名稱以鐘贛生主編的《中藥學》[8]第十版教材為基準進行規范校正。病案數據采取雙人錄入，一人核驗的形式，如有分歧則咨詢周雪主任處理。將符合納入標準的病案中的中藥使用二分類變量處理，“無”計為“0”，“有”計為“1”，將結果錄入Excel數據庫。

1.5 統計方法 本文使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件進行基于Apriori算法的關聯規則分析，設定最小支持度為10%，最小可信度為80%，最大前項數1～3。得出滿足條件的項集并繪制網絡圖；使用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對使用頻率>10% 的高頻藥物進行系統聚類分析。

2 結果

2.1 藥物頻次 本研究對符合納入標準的全部處方進行了中藥頻數的統計，共602份處方，共使用中藥75味，頻數中排名前10中藥依次為黨參、川芎、當歸、續斷、熟地黃、菟絲子、雞血藤、生山藥、炙甘草、醋五味子，單方平均用藥10.59頻次，見表1。

表1 藥物頻率統計

2.2 藥物功效 《中藥學》[8]將中藥功效分類共21類，將各類藥物按照使用頻數(某味中藥在方劑中出現的總次數)和頻率(某味中藥頻數與中藥總頻數之比)從高到低排序。研究結果顯示，總頻次為7249，其中使用頻次最高的5類中藥依次為補虛藥4514次(62.27%)、活血化瘀藥1092次(15.04%)、收澀藥428次(5.90%)、利水滲濕藥252次(3.48%)、理氣藥243次(3.35%)，見表2。

表2 藥物功效統計

2.3 藥物性味、歸經 中藥按藥性可分為寒、熱、溫、涼、平5類。統計75味藥的藥性總頻次為7082次，以溫、平性為主，其中溫性藥物頻次3886，占比為54.87%;平性藥2502次，占比為35.33%;寒性藥物頻次620，占比為8.75%;涼性藥70次，占比為0.99%;最少的是熱性藥4次，占比為0.06%。

中藥按藥味可分為辛、甘、苦、咸、酸、澀、淡7種，每一種中藥可對應多種藥味。共統計75味中藥，藥味總頻次11503次。其中以甘味藥為主，頻次5241，占比為45.56%；其次是苦味藥，頻次2476，占比為21.52%；辛味藥2448次，占比為21.28%；酸味藥846次，占比為7.35%；淡味藥251次，占比為2.18%；咸味藥127次，占比為1.10%；澀味藥最少，頻次114，占比為0.99%。

藥物歸經以藏象、經絡理論為基礎進行劃分，每味中藥可歸屬多條經脈。統計75味中藥歸經總頻次為18522次。歸經頻率位于前4位的依次為：肝經4618次(24.93%)，脾經3853次(20.80%)，腎經3749次(20.24%)，肺經2323次(12.54%)，其余中藥歸經頻率皆小于10%。

2.4 聚類分析 聚類分析是一種多元統計分類方法，通過一些算法將相似事物根據不同屬性加以分類。本次研究對二十味高頻藥物以系統聚類法進行聚類，設置最小聚類數為2，最大聚類數為15，采用組間鏈接，區間選擇Pearson相關性，勾選譜系圖，得到置信度高的核心藥對如運用IBM SPSS Statistics 25.0，對使用頻率大于10%的二十味高頻藥物進行聚類分析，輸出高頻藥物譜系圖如圖1所示，高頻藥物聚類冰柱圖如圖2所示。結合臨床實際，可分成六個類聚方。第一類(C1):酒山萸肉；第二類(C2):黃芪、赤芍、醋香附；第三類(C3):茯神、鹽杜仲；第四類(C4):合歡皮、桑寄生；第五類(C5):炙甘草、當歸、續斷、熟地黃、生山藥、川芎、黨參、菟絲子、醋五味子、雞血藤；第六類(C6):炒白芍、麩炒白術。

圖1 高頻藥物聚類分析譜系圖

圖2 高頻藥物聚類分析冰柱圖

2.5 關聯規則分析 本研究運用IBM SPSS Modeler 18.0來進行關聯規則分析，支持度指處方中密切關聯的藥物在一張方子同時出現的概率，置信度則指相互關聯的藥物同時出現的概率[9]，故可通過調整支持度與置信度來歸納用藥特點。

二項關聯表得出應用廣泛而穩定的藥對主要以麩炒白術、炒白芍等與其他藥物的關聯為主，如麩炒白術→砂仁，炒白芍→砂仁，桑寄生→砂仁等。結果見表3。三項關聯表顯示，麩炒白術、炒白芍、桑寄生、砂仁等領銜的藥物組合占主導地位，且相互之間有重復交叉聯系。如:麩炒白術→砂仁+炒白芍、炒白芍→砂仁+麩炒白術本質上屬于相同的組合或相同藥物成“角藥”模式反復出現，如：炒白芍→麩炒白術+桑寄生、桑寄生→砂仁+炒白芍。可見應用廣泛、穩定的核心藥組為：麩炒白術、炒白芍、桑寄生、砂仁，具體見表4。

表3 高頻藥物二項關聯規則分析結果

表4 高頻藥物三項關聯規則分析結果

3 討論

3.1 藥物頻次 從統計數據來看，使用頻率前十的藥物依次為黨參、川芎、當歸、續斷、熟地黃、菟絲子、雞血藤、生山藥、炙甘草、醋五味子。其中黨參、當歸、續斷、熟地黃、菟絲子、生山藥、炙甘草為補虛藥；川芎為活血化瘀藥；醋五味子為收澀藥。黨參在處方中出現的頻率最高，行補中健脾、養血生津之功效；其次是川芎，行氣開郁、活血止痛；第三名的藥物是當歸，有補血活血、調經止痛的功效。體現了不孕癥治療重溫補脾腎、益氣養血、柔肝疏肝的特點。

3.2 藥物功效 藥物類別統計可見頻次最高的中藥為補虛藥，其次是活血化瘀和芳香化濕藥，且補虛藥使用頻率遠高于活血化瘀藥，這與不孕癥腎虛為本，血瘀為標的病機相符。腎為五臟陰陽之本，補虛藥能補充人體氣血陰陽的不足。女子以血為本，若血氣瘀滯胞宮，自然難以有孕，而活血化瘀藥可使經脈舒通。濕邪屬于六淫之一，分為外濕和內濕，濕熱瘀阻胞絡可致不孕癥，而祛濕藥可以化濕除濁。

3.3 藥物四氣五味 藥物藥性頻次最高為溫性，高達54.87%，其次是平性，占比35.33%，其余幾種藥性則使用較少。藥味選用以甘、苦、辛為主，其中選用頻率最高的為甘味藥物，甘味藥能補虛和中、調和藥性。現代藥理研究[10]顯示，甘味藥物富含糖類、氨基酸等，能補充營養、強生健體、增強免疫等作用。辛能行氣血、通經絡，苦能泄能燥，可以燥脾濕而化痰濁。

3.4 藥物歸經 不孕癥治療用藥歸經主要為肝、脾、腎，女子以肝為先天，肝藏血、主疏泄，通調氣機，能助脾胃運化以協后天，肝氣順暢則氣暢血旺，有助于不孕癥的治療。脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣充盈時，能充養腎精。腎為先天之本，主生殖，若先天不足，或后天受損，均不能攝精成孕。傅青主認為種子的主要思想為“腎為先天之本，種子先補腎；脾為后天之本，種子需調脾；女子以肝為先天，種子需和肝”[11]，可見不孕癥治療的用藥歸經應當以肝脾腎經為主。

3.5 藥物聚類分析 聚類分析結果顯示，藥物分為六大類，第一類(C1):酒山萸肉；此聚類第二類(C2):黃芪、赤芍、醋香附；第三類(C3):茯神、鹽杜仲；第四類(C4):合歡皮、桑寄生；第五類(C5):炙甘草、當歸、續斷、熟地黃、生山藥、川芎、黨參、菟絲子、醋五味子、雞血藤；第六類(C6):炒白芍、麩炒白術。聚類分析體現了補虛、益氣、和血的治療特點，C5中藥物數目最多，大多為味甘、性溫或性平的補虛藥，其中當歸、川芎、熟地黃是中醫補血養血的經典藥方“四物湯”的組成部分，充分說明補虛是治療不孕癥的重中之重；C6也為補虛藥，但與C5不同的是，此組藥物味苦；C1藥物主要作用為補益肝腎；C2藥物黃芪補氣固表，醋香附疏肝理氣；C3藥物茯神可治心虛氣短，鹽杜仲可補中益氣；C4藥物合歡皮有和血之功，而桑寄生則能祛風濕、補肝腎、安胎。

3.6 藥物關聯規則分析結果 二項關聯規則分析可見“炒白芍-麩炒白術”藥對支持度最高。明代的《竹林女科證治》中記載的治療婦人虛弱不孕的毓麟珠和八珍益母丸都有白術白芍這兩味藥，書中認為“婦人受胎，必氣足血充而后能養”，而白芍、白術均為補虛藥，白芍甘酸之性可養肝陰，緩肝急，使肝氣順暢，肝體柔和。白術和白芍相須為用，白術甘苦可以扶脾，白芍寒酸可以瀉肝，使肝和脾同補，脾土健旺則木邪不可強干，肝膽之邪不敢犯，則肝木自平；肝木得瀉，肝平則脾不為賊邪所干，則脾土得運[12]。此藥對土中瀉木、扶土抑木，對應肝旺脾虛，木乘土虛的病機。置信度最高的為“麩炒白術-砂仁”藥對，《和劑局方》記載，砂仁與能健脾益氣的白術合用，用于脾氣虛、痰阻氣滯之證。《古今醫統》記載砂仁與白術配伍，能夠益氣養血，治療氣血不足。三項關聯規則分析可見“麩炒白術-桑寄生-炒白芍”“炒白芍-桑寄生-麩炒白術”藥組支持度較高，“麩炒白術-砂仁-炒白芍”置信度較高。白術、白芍為補虛藥，砂仁為化濕藥，桑寄生為祛風濕藥，由關聯規則結果可見不孕癥治療多用補虛藥、芳香化濕藥、祛風濕強筋骨藥進行配伍，體現了針對不孕癥補消結合的治法。

4 結論

本研究以聚類分析和關聯規則為基礎，挖掘周雪主任半年內開具的治療不孕癥的門診處方。從本研究的結果可以看出，不孕癥治療主要著眼于補腎虛、通瘀血，常用藥黨參、川芎、當歸等補虛藥和活血化瘀藥，核心中藥有炒白芍、麩炒白術、桑寄生、砂仁等；核心藥對為炒白芍-麩炒白術，說明周雪主任在治療不孕癥時補消結合，用藥以補腎養血，化濕祛濕為主，常用補虛藥、芳香化濕藥、祛風濕強筋骨藥等進行配伍。可見通過數據挖掘的方法，可以客觀地反映周雪主任治療不孕癥的基本辨證思路和組方規律，為臨床治療不孕癥提供了新的臨證思路。