基因魔剪“mxABE”

可精準治療常顯性遺傳性耳聾

●創新點

可編程性的RNA 單堿基編輯工具作為目前最先進的基因編輯工具之一，能夠通過靶向疾病相關轉錄本為遺傳性疾病的治療提供希望，并可以降低因使用DNA編輯工具導致的基因組永久性改變等潛在風險。中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心聯合復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院研發了針對常顯性遺傳性耳聾基因肌球蛋白（Myo6）的RNA 單堿基編輯器，首次證明了RNA 單堿基編輯技術能夠精準治療常顯性遺傳性耳聾。

●方法和結果

研究人員研發了基于迷你型Cas13X.1 蛋白的RNA 單堿基編輯系統（mxABE），該系統僅有830 個氨基酸，可通過腺相關病毒載體（AAV）的遞送，解決因基因編輯系統過大而限制體內治療應用的問題。隨后，通過向Myo6 p.C442Y 雜合突變的新生小鼠耳蝸中遞送AAV-mxABE 治療體系，使用二代測序、聽覺腦干反應/畸變產物耳聲發射（ABR/DPOAE）、毛細胞電生理等技術評估該技術在體內治療的效果。研究結果顯示，mxABE 能夠成功實現突變堿基的精準修復，提高內耳毛細胞的存活率，糾正靜纖毛的退化及毛細胞電生理功能指標以及改善小鼠的聽覺功能，其治療效果可持續3 個月之久。

應用前景

該研究為RNA 單堿基編輯系統在遺傳性耳聾的精準治療以及安全的臨床轉化方面提供了有力的科學證據，為研發安全的耳聾基因治療藥物提供了新選擇。同時，該研究也展現了mxABE 用于治療各類遺傳性疾病的巨大潛力，為RNA 編輯工具用于其他疾病的基因治療提供了依據。