松齡血脈康膠囊治療缺血性中風(fēng)的Meta分析

王思錦，張明慧，馬 喆，李婷婷，高永紅，婁利霞，高 穎，3

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100038；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)腦病研究院，北京 100700）

缺血性中風(fēng)是臨床常見的腦血管疾病，松齡血脈康膠囊由鮮松葉、葛根和珍珠層粉組成，具有平肝潛陽、活血化瘀等功效。本研究對松齡血脈康膠囊治療缺血性中風(fēng)的臨床療效與安全性系統(tǒng)及GRADE證據(jù)級別進(jìn)行評價(jià)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

中文檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，英文檢索PubMed、Cochrane Library，檢索關(guān)于松齡血脈康膠囊治療缺血性卒中的隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫建立至2021年4月，通過北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館獲得文獻(xiàn)全文。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究檢索文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)符合PICOS原則（paticipation、intervention、comparison、outcome、study design）。1）研究對象（paticipation）：經(jīng)CT或MRI明確診斷為腦梗死且不合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病和并發(fā)癥的患者；2）干預(yù)措施（intervention）：試驗(yàn)組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊；3）比較措施（comparison）：對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，主要包括腦保護(hù)、改善循環(huán)、抗血小板、他汀類藥物等；4）結(jié)局指標(biāo)（outcome）：主要結(jié)局指標(biāo)包括神經(jīng)功能評分改善率、神經(jīng)功能評分和生存質(zhì)量。臨床總有效率判定以NIHSS評分的改善和NDS評分的改善作為判定標(biāo)準(zhǔn)；神經(jīng)功能評分采用的量表主要包括NIHSS評分和六級肌力法。次要結(jié)局指標(biāo)包括血流動力學(xué)指標(biāo)、血脂水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況；5）研究設(shè)計(jì)類型（study design）：隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；2）臨床病例報(bào)告、動物實(shí)驗(yàn)、綜述性論文、會議論文；3）無法獲取全文的文獻(xiàn)；4）隨機(jī)方法使用錯(cuò)誤的文獻(xiàn)，如按就診時(shí)間順序隨機(jī)分組的文獻(xiàn)；5）數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料整理、數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

1）文獻(xiàn)篩選：2位研究人員閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要后，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)全文閱讀后判斷是否納入，若在篩選過程中產(chǎn)生分歧則交由第三人最終決斷。兩位研究人員同時(shí)進(jìn)行資料整理及數(shù)據(jù)提取工作。2）資料整理：文獻(xiàn)資料整理的內(nèi)容主要包括研究對象的基本特征、研究干預(yù)的具體措施、用藥情況、療程時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。3）數(shù)據(jù)提取：提取內(nèi)容主要包括二分類變量類型的結(jié)局指標(biāo)結(jié)果的有效樣本量（Events）及總樣本量（Total），連續(xù)型變量類型的結(jié)局指標(biāo)的均值（Mean）、標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、總樣本量（Total）。若文獻(xiàn)中不能直接獲取上述數(shù)據(jù)則需要采用統(tǒng)計(jì)學(xué)公式進(jìn)行換算。工作完成后進(jìn)行核對，防止出現(xiàn)遺漏和錯(cuò)誤。4）文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：兩位研究人員同時(shí)應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具，從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源6個(gè)方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，分歧文獻(xiàn)交由第三人決斷。

1.5 證據(jù)質(zhì)量及推薦等級

基于Meta分析的結(jié)果，采用GRADE系統(tǒng)對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

納入文獻(xiàn)的臨床總有效率、神經(jīng)功能評分、生存質(zhì)量指標(biāo)、血流動力學(xué)指標(biāo)、血脂水平指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生率作為本研究的分析數(shù)據(jù)來源。運(yùn)用RevMan5.4軟件進(jìn)行Meta分析，二分類數(shù)據(jù)以相對危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)量；連續(xù)型數(shù)據(jù)采用均數(shù)差（MD）及其95%可信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)量。采用Chi2檢驗(yàn)對納入研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評估，若I2≤50%、P≥0.1，則說明研究間同質(zhì)性良好，則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2＞50%、P＜0.1，則說明研究間存在異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；研究數(shù)≥10的結(jié)局指標(biāo)以倒漏斗圖對稱程度表示發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

本研究根據(jù)PRISM流程篩選文獻(xiàn)。初步檢索出文獻(xiàn)145篇，利用Zotero的Chrome瀏覽器插件將文獻(xiàn)題錄批量導(dǎo)入Zotero文獻(xiàn)管理軟件，排除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余62篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后初步篩除不相關(guān)文獻(xiàn)，對剩余文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入15篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

15篇文獻(xiàn)樣本量1 889例（試驗(yàn)組: 對照組=948 : 941）。干預(yù)措施將抗血小板聚集、抗凝、控制血糖、血壓、血脂，減輕腦水腫，神經(jīng)保護(hù)劑治療作為西醫(yī)常規(guī)治療。14項(xiàng)研究干預(yù)措施為松齡血脈康膠囊加上西醫(yī)常規(guī)治療對比西醫(yī)常規(guī)治療，1項(xiàng)研究干預(yù)措施為松齡血脈康膠囊加上西醫(yī)常規(guī)治療對比安慰劑加西醫(yī)常規(guī)治療；15項(xiàng)研究用文字描述試驗(yàn)組與對照組基線資料具有可比性，組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中涉及的基線資料主要包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、腦梗死部位、腦梗死分型等。

采用Cochrane 5.1.0工具評估文獻(xiàn)質(zhì)量：5項(xiàng)研究描述了具體的隨機(jī)方法，其余的沒有報(bào)告生成隨機(jī)方案的具體方法；15項(xiàng)研究的分配方案中隱藏和盲法的實(shí)施情況不清楚；3項(xiàng)研究報(bào)告樣本脫落，沒有研究選擇性報(bào)告結(jié)局。文獻(xiàn)質(zhì)量評估結(jié)果見表1。

表1 文獻(xiàn)質(zhì)量評估表

3 Meta分析結(jié)果

3.1 神經(jīng)功能改善

3.1.1 NIHSS評分改善率 本研究納入的15項(xiàng)研究中有6項(xiàng)研究以NIHSS評分的改善率作為結(jié)局指標(biāo)。共涉及樣本581例，其中試驗(yàn)組288例，対照組293例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=1.00，I2= 0%，表明研究間同質(zhì)性良好，故采用固定效應(yīng)模型分析，采用效應(yīng)尺度RR及95%CI計(jì)算，菱形不與失效線相交且位于右側(cè)，結(jié)果表明松齡血脈康膠囊配合常規(guī)治療在肌力改善率方面優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)常規(guī)治療[RR = 1.25，95%CI（1.16，1.35），P= 1.00]，結(jié)果見圖1。

圖1 NIHSS評分改善率的Meta分析

3.1.2 肌力改善率 本研究納入的15項(xiàng)研究中有4項(xiàng)研究以肌力改善率作為結(jié)局指標(biāo)。共涉及樣本364例，其中試驗(yàn)組184例，対照度180例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P= 0.60，I2= 0%，表明研究間同質(zhì)性良好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，采用效應(yīng)尺度RR及95%CI計(jì)算，菱形不與失效線相交且位于右側(cè)，結(jié)果表明松齡血脈康膠囊結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療在肌力改善率方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療 [RR=1.10，95%CI（1.02，1.19），P= 0.60]，結(jié)果見圖 2。

圖2 肌力改善率的Meta分析

3.2 神經(jīng)功能評分

納入的文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)報(bào)道了神經(jīng)功能評分的改善，其中6項(xiàng)研究以NIHSS評分評價(jià)神經(jīng)功能，共涉及樣本694例，其中試驗(yàn)組347例，對照組347例；2項(xiàng)研究以NDS評分評價(jià)神經(jīng)功能，共涉及樣本228例，其中試驗(yàn)組116例，對照組112例。分別對其進(jìn)行Meta分析。

對NIHSS評分組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P＜0.001，I2= 96%，表明研究間異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示松齡血脈康膠囊配合西醫(yī)常規(guī)治療在改善NIHSS評分方面優(yōu)于單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-3.62，95%CI（-5.52，-1.73），P＜0.001]，結(jié)果見圖3。

圖3 治療前后NIHSS評分改變的Meta分析

NDS評分組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P= 0.99，I2= 0%，研究間同質(zhì)性良好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明松齡血脈康膠囊配合西醫(yī)常規(guī)治療在改善NDS評分方面優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.00，95%CI（-3.10，-0.89），P= 0.99]，結(jié)果見圖4。

圖4 治療前后NDS評分改變的Meta分析

3.3 生存質(zhì)量

納入的文獻(xiàn)中有4項(xiàng)研究報(bào)道了生存質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)的改變，其中2項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后Barthel指數(shù)改變，共涉及樣本230例，其中試驗(yàn)組115例，對照組115例；2項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后PSQI評分改變，共涉及樣本228例，其中試驗(yàn)組116例，對照組112例。分別對其進(jìn)行Meta分析。

對治療前后Barthel指數(shù)改變進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示松齡血脈康膠囊配合西醫(yī)常規(guī)治療在改善Barthel指數(shù)方面優(yōu)于單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療[MD =12.26，95%CI（3.34，21.19），P＜ 0.001]。

治療前后PSQI評分改變組經(jīng)Meta分析，結(jié)果表明松齡血脈康膠囊配合西醫(yī)常規(guī)治療在改善NDS評分方面優(yōu)于單獨(dú)進(jìn)行西醫(yī)常規(guī)治療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -1.09，95%CI（-1.58，-0.60），P= 1.00]。

3.4 血流動力學(xué)

納入的文獻(xiàn)中有9篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療前后血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)的改變，分別對各項(xiàng)血流動力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析如下。

3項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后大腦中動脈血流速度改變，共涉及樣本250例，試驗(yàn)組和對照組各125例，結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上配合松齡血脈康膠囊在提高大腦中動脈血流速度方面優(yōu)于單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = 4.05，95%CI（2.65，3.74），P= 0.01]。

1項(xiàng)研究報(bào)告了大腦中動脈脈沖指數(shù)和局部腦血流量改變，研究結(jié)果表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊在降低大腦中動脈脈沖指數(shù)和提高局部腦血流量方面優(yōu)于單純進(jìn)行西醫(yī)常規(guī)治療（脈沖指數(shù)P＜0.05，局部腦血流量P＜0.01）。

4項(xiàng)研究報(bào)告了血漿黏度改變，共涉及樣本435例，其中試驗(yàn)組216例，對照組219例，結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊在改善Barthel指數(shù)方面優(yōu)于單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -0.23，95%CI（-0.28，-0.17），P= 0.99]。

2項(xiàng)研究報(bào)告了全血高切黏度和全血低切黏度改變，共涉及樣本163例，其中試驗(yàn)組80例，對照組83例，對其結(jié)果分別進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊與單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療在改善全血高切黏度方面無差異，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -0.68，95%CI（-2.07，-0.68），P= 0.02]。

全血低切黏度組Meta分析結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊與單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療在改善全血高切黏度方面無差異，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -1.20，95%CI（-1.87，-0.53），P= 0.78]。

1項(xiàng)研究報(bào)告了全血中切黏度改變，研究結(jié)果表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊在降低全血中切黏度方面優(yōu)于單純進(jìn)行西醫(yī)常規(guī)治療（P＜0.01）。

3項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后纖維蛋白原改變，涉及樣本337例，其中試驗(yàn)組171例，對照組166例，對其結(jié)果進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊與單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療在降低纖維蛋白原水平方面有差異，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -0.49，95%CI（-0.55，-0.43），P= 1.00]。

3.5 血脂水平

納入的文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療前后血脂水平的改善。

3項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后膽固醇（TC）水平改變，共涉及樣本374例，其中試驗(yàn)組187例，對照組187例，Meta分析結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊與單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療在降低膽固醇水平方面無差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -0.36，95%CI（-0.83，0.11），P= 0.02]。

4項(xiàng)研究報(bào)告了三酰甘油（TG）水平改變，共涉及樣本496例，其中試驗(yàn)組247例，對照組247例，Meta分析結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊降低三酰甘油水平的效果優(yōu)于單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -0.47，95%CI（-0.55，-0.38），P= 0.33]。

3項(xiàng)研究報(bào)告了低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）的改變，共涉及樣本374例，其中試驗(yàn)組188例，對照組186例，Meta分析結(jié)果顯示在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊降低低密度脂蛋白水平的效果優(yōu)于單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -0.88，95%CI（-1.14，-0.61），P= 0.07]。

高密度脂蛋白組Meta分析結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用松齡血脈康膠囊提高高密度脂蛋白水平的效果與單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療無差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = 0.12，95%CI（-0.10，-0.34），P＜0.01]。

3.6 不良反應(yīng)

納入的文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中2項(xiàng)研究報(bào)告未出現(xiàn)不良反應(yīng)，3項(xiàng)研究報(bào)告了試驗(yàn)組和對照組各自不良反應(yīng)的發(fā)生數(shù)及不良反應(yīng)的具體癥狀，如腹瀉、腹脹、胃部灼燒感等。

3.7 發(fā)表偏倚分析

本研究各結(jié)局指標(biāo)納入分析的研究數(shù)量均不超過10項(xiàng)，故無法做漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

3.8 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

對關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià)，其中NIHSS評分為低質(zhì)量證據(jù)，結(jié)果見表2。

表2 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

4 討論

缺血性卒中是一種由于缺血造成的腦組織缺血缺氧壞死的疾病，是臨床常見的腦血管疾病，中醫(yī)中藥在缺血性卒中的治療與康復(fù)中發(fā)揮了重要作用。臨床研究[1-15]與基礎(chǔ)研究[16-17]證實(shí)松齡血脈康膠囊對缺血性卒中有治療作用。

Meta分析結(jié)果顯示：1）加用松齡血脈康膠囊在改善缺血性卒中患者的神經(jīng)功能方面優(yōu)于單獨(dú)使用常規(guī)治療，主要體現(xiàn)在提高患者NIHSS評分和改善患者肌力方面。2）加用松齡血脈康膠囊在提高患者生存質(zhì)量方面優(yōu)于單獨(dú)使用常規(guī)治療，主要體現(xiàn)在提高Barthel指數(shù)，降低患者PSQI評分上。3）加用松齡血脈康膠囊能更好地改善血流動力學(xué)指標(biāo)，主要體現(xiàn)在對提高大腦中動脈血流速度、脈沖指數(shù)、局部腦血流量，降低血漿黏度、全血低切黏度、全血中切黏度和纖維蛋白原方面。4）加用松齡血脈康膠囊在調(diào)節(jié)血脂水平方面優(yōu)于單獨(dú)使用常規(guī)治療，主要體現(xiàn)在對三酰甘油和低密度脂蛋白的調(diào)節(jié)。5）加用松齡血脈康膠囊與單獨(dú)使用常規(guī)治療在不良反應(yīng)發(fā)生率方面無明顯差異。

本研究的局限性：1）納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高，均未說明分配隱藏和盲法的實(shí)施，影響結(jié)論的真實(shí)性；2）納入研究的樣本量較少，且各研究均為單中心實(shí)驗(yàn)，無法確定研究結(jié)果是否與研究人員的主觀因素有關(guān)，結(jié)論的穩(wěn)定性可能受到影響；3）本研究將腦保護(hù)、改善循環(huán)、抗血小板等治療歸為常規(guī)治療以便于分析，導(dǎo)致各研究在干預(yù)措施方面存在一定程度差異；4）納入文獻(xiàn)均未報(bào)告病死率結(jié)局指標(biāo)，導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)GRADE證據(jù)等級不高，影響了結(jié)論的外推性。

綜上所述，加用松齡血脈康膠囊在改善神經(jīng)功能、提高患者生存質(zhì)量、改善血流動力學(xué)指標(biāo)和調(diào)節(jié)血脂水平方面優(yōu)于常規(guī)治療，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好。本研究具有一定的局限性，尚需開展多中心、隨機(jī)、大樣本的臨床研究，同時(shí)加強(qiáng)控制研究中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素，以期獲得級別較高的循證證據(jù)，為臨床應(yīng)用松齡血脈康膠囊治療缺血性卒中提供一定的參考。