急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病危險因素及預防措施分析

任永亞，馬 驍，楊 永，車 梅，李東洋，錢棋棋

（1.蘇州弘慈血液病醫院血液科，江蘇 蘇州 215128；2蘇州大學附屬第一醫院血液科，江蘇 蘇州 215128）

異基因造血干細胞移植是目前臨床治療嚴重血液系統疾病的主要治療方法，導致干細胞移植后患者非復發性死亡的主要原因為移植相關血栓性微血管病并發癥，移植相關血栓性微血管病是干細胞移植后患者主要移植相關血栓性微血管病并發癥之一[1]。對干細胞移植后患者進行急性移植物抗宿主病的預防或治療均可能導致移植相關血栓性微血管病發生[2-3]。本研究對急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病危險因素及預防措施進行研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年1月－2020年12月我院收治的409例急性移植物抗宿主病患者的臨床資料，根據患者是否發生移植相關血栓性微血管病分為微血管病組（25例）和非微血管病組（384例），2組患者的具體一般資料見表1。本研究獲本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）急性移植物抗宿主病、移植相關血栓性微血管病診斷標準均符合《血液病診療指南》[4-5]相關標準者；2）臨床資料完整者；3）移植成功者等。排除標準：1）合并嚴重感染性疾病者；2）合并自身免疫性疾病者；3）合并其他血液系統疾病者；4）合并惡性腫瘤者等。

1.3 方法及觀察指標

1.3.1 急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病的單因素分析 統計急性移植物抗宿主病患者血栓性微血管病發生情況，并統計2組性別、年齡、診斷疾病、移植時狀態、移植前化療療程、移植距離末次化療時間、供體類型、ABO血型、干細胞來源、預處理方案、預處理是否包含全身照射（TBI）、造血干細胞移植特異性合并癥指數積分[6]、急性移植物抗宿主病起始特征、急性移植物抗宿主病峰值嚴重程度[7]、一線治療方案、一線治療失敗情況、二線治療方案、一線治療緩解后復發情況、其他移植相關血栓性微血管病并發癥等情況。

1.3.2 急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病的危險因素 根據單因素結果，采用多因素Logistic回歸分析急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病的危險因素。

1.4 統計學方法

使用SPSS 21.0進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，t檢驗。計數資料以例（%）表示，χ2檢驗，多組間比較采用χ2趨勢檢驗。急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病的危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析進行。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病的單因素分析

見表1。

表1 急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病的單因素分析 例（%）

2.2 急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病的多因素Logistic回歸分析

見表2。

表2 急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病的多因素Logistic回歸分析

3 討論

臨床研究[8-9]結果顯示，發生移植相關血栓性微血管病的急性移植物抗宿主病患者死亡率為67.00%，說明合并移植相關血栓性微血管病的急性移植物抗宿主病患者預后較差，死亡率較高。本研究結果顯示，409例急性移植物抗宿主病患者移植相關血栓性微血管病發生率為6.11%，說明急性移植物抗宿主病患者移植相關血栓性微血管病發生的幾率較高。嚴重的急性移植物抗宿主病是移植相關血栓性微血管病發生的危險因素，同時對急性移植物抗宿主病患者進行治療也會導致移植相關血栓性微血管病發生的風險升高，說明在對急性移植物抗宿主病患者進行治療的過程中，患者很可能已經發生移植相關血栓性微血管病，移植相關血栓性微血管病的發生會增加急性移植物抗宿主病的治療難度[10]。因此對急性移植物抗宿主病患者移植相關血栓性微血管病的相關影響因素進行分析并提早識別，制定針對性的預防措施，對降低急性移植物抗宿主病患者移植相關血栓性微血管病的發生，改善患者預后具有重要意義。

本研究結果顯示，移植60 d后發病、起始嚴重程度Ⅲ度及以上、一線治療失敗、二線治療方案為鈣調磷酸酶抑制劑均為急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病的獨立危險因素。急性移植物抗宿主病主要發生在干細胞移植后100 d以內，在移植60 d后發病說明患者肝臟、胃腸道的慢性損傷已經較嚴重。研究[11]分析急性移植物抗宿主病和移植相關血栓性微血管病的關系結果顯示，移植相關血栓性微血管病發生的時間距離急性移植物抗宿主病診斷的中位時間為25 d，距一線治療失敗的中位時間為15 d，提示急性移植物抗宿主病診斷或發病時間越長，患者移植相關血栓性微血管病發病的風險越高，因此在急性移植物抗宿主病發病3周左右及一線治療失敗后2周左右應對患者進行移植相關血栓性微血管病的篩查，預防或及早發現移植相關血栓性微血管病的發生。急性移植物抗宿主病相關血栓性微血管病的細胞毒性可導致內皮細胞受損，引起血管內皮細胞生長因子合成降低、活性下調甚至喪失活性，導致移植相關血栓性微血管病的發生，同時急性移植物抗宿主病還可通過抗體沉積和補體激活等機制導致組織損傷，引起血管內皮損傷，引發移植相關血栓性微血管病[12]。急性移植物抗宿主病起始嚴重程度Ⅲ度及以上說明患者發病較急，發病之初患者即發生較嚴重的血管內皮損傷，移植相關血栓性微血管病發生的風險升高。因此在患者進行干細胞移植后的100 d以內，應密切觀察患者急性移植物抗宿主病的發生，同時使用效果溫和的藥物對患者進行預防急性移植物抗宿主病的治療，以降低移植相關血栓性微血管病的發生。血管內皮細胞是急性移植物抗宿主病的靶細胞，一線治療主要采用激素進行治療，其可同時抑制血管內皮細胞的合成及前列環素、前列腺素的合成，促進血小板聚集，導致血栓發生的風險升高，因此一線治療失敗的急性移植物抗宿主病患者移植相關血栓性微血管病發生的風險升高，同時一線治療失敗的患者其體內可能存在更加劇烈的炎性因子風暴，容易導致血管內皮受損加重，進一步升高移植相關血栓性微血管病發生的風險[13]。因此對于進行一線治療的急性移植物抗宿主病患者，在進行激素治療前應該嚴格評估患者病情嚴重程度，根據評估結果合理控制激素的用量，降低移植相關血栓性微血管病發生的風險。鈣調磷酸酶抑制劑可通過促進急性移植物抗宿主病患者血小板聚集、細胞毒性，引起患者一氧化氮、前列環素合成降低及血栓素、血栓調節蛋白、內皮素、血管性血友病因子表達上調而引起機體微血栓的形成，導致急性移植物抗宿主病患者移植相關血栓性微血管病的發生[14]。對于一線治療失敗的患者，由于患者已經具有微血栓形成的高危因素，同時機體內皮系統可能已經發生嚴重損傷，鈣調磷酸酶抑制劑用于二線治療時，以上因素可放大鈣調磷酸酶抑制劑的副作用而導致急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病，二次打擊學說也支持了此理論，二次打擊認為，移植后由于HLA不匹配、無關供者等產生的一次打擊使得機體處于血管內皮細胞介導的促凝狀態，而鈣調磷酸酶抑制劑促進血管內皮損傷，導致補體系統異?；罨?，進一步損傷血管內皮，形成二次打擊，促進血小板聚集，體內微血栓發生，引發移植相關血栓性微血管病[15]。因此在對急性移植物抗宿主病患者使用鈣調磷酸酶抑制劑進行治療時，需要密切控制藥物的用量，同時監測患者機體微血栓形成的情況，降低患者移植相關血栓性微血管病發生的風險。

綜上所述，急性移植物抗宿主病患者發生移植相關血栓性微血管病的獨立危險因素包括移植60 d后發病、起始嚴重程度Ⅲ度及以上、一線治療失敗、二線治療方案為鈣調磷酸酶抑制劑等，據此可對有以上特征的急性移植物抗宿主病患者進行針對性干預或治療，以降低患者移植相關血栓性微血管病發生的風險。由于期間患者移植相關血栓性微血管病發病率較低，因此發生移植相關血栓性微血管病的患者病例數較少，可能對危險因素的分析產生一定影響，導致部分結果存在偏倚，因此本研究后續可進一步延長病例收集時間，擴大病例數，進一步探討急性移植物抗宿主病患者移植相關血栓性微血管病發生的風險，提高研究結果的可靠性。