血流限制訓練對2型糖尿病患者糖脂代謝和炎癥指標的影響

鄭玉嬋，田宜鑫，譚朝文，馬曉緩，喻 乾，趙 彥

（1.南京體育學院 運動健康學院，江蘇 南京 210014；2.海軍青島特勤療養中心，山東 青島 266000；3.常州市體育醫療科研所，江蘇 常州 213000）

2021年國際糖尿病聯盟 （International Diabetes Federation，IDF）的最新數據表明，全球已經有5.33億成年糖尿病患者，患病率高達10%［1］。2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種全身性代謝性疾病，以胰島素抵抗和胰島素分泌不足為特征，占糖尿病類型的90%以上。糖脂代謝和炎癥因子紊亂是T2DM發生、發展的重要風險因素。當糖脂代謝及炎癥控制不穩定時，可促進T2DM患者心血管疾病等并發癥的發生［2］。現有研究表明，有氧運動能夠在改善調節T2DM患者的胰島素敏感性［3］，緩解機體炎癥的同時［4］，調節糖脂代謝向積極的方向發展［5-6］。并且糖尿病防治指南中建議T2DM患者應當保持每周150min以上的中高強度的有氧訓練。但高強度有氧訓練往往伴隨著T2DM患者不耐受和運動損傷的同時，可能會引起機體炎癥加重。那么，尋求一種新型的更為適合T2DM患者的運動方式則尤為重要。

血流限制訓練（Blood Flow Restriction Training）阻斷或限制肢體動靜脈中的血液流動而引起肢體肌肉局部缺血，同時與小強度抗阻運動或有氧運動相結合的新興訓練方法［7］。并且在已有的研究中，已經發現血流限制低強度有氧訓練可以為T2DM患者帶來益處。研究發現對老年T2DM患者進行12周血流限制訓練伴低強度有氧訓練后，受試者的糖脂代謝得到明顯改善［8］。同時，另一項血流限制對T2DM患者的影響機制研究中，也認為血流限制有氧訓練能夠在改善炎癥的同時，改善糖脂代謝，進而抑制T2DM發生發展［9］。

因此，本文將通過研究血流限制低強度有氧訓練對T2DM患者血糖、血脂和炎癥指標因子的影響，探究其對T2DM的干預效果，為T2DM患者提供一種新型、安全的有效運動方式。

1 研究對象及方法

1.1 實驗對象與分組

選取南京市棲霞區邁皋橋社區衛生服務中心的受試者54名。在進行運動干預之前，對所有受試者進行臨床檢查，并由臨床醫生和康復醫生進行評估，以確保受試者適合運動并保證運動干預的安全性。納入標準：1）2型糖尿病患者，診斷標準為①隨機血糖≥11.1mmol/L；②空腹血糖≥7.0mmol/L；③口服糖耐量試驗（OGTT測試）≥11.1mmol/L；④糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%；2）年齡控制在45～75歲。3）病程超過一年。排除標準：1）1型糖尿病；2）空腹血糖＞16.7mmol/L、反復出現低血糖或者血糖波動較大；3）身體質量指數（BMI）＞33kg/m2；4）骨骼肌肉系統疾病、運動系統異常或者運動禁忌癥患者；5）嚴重的糖尿病并發癥，包括心血管疾病、腦血管疾病、糖尿病視網膜病變、腎臟疾病、糖尿病酮癥酸中毒和糖尿病足潰瘍；6）神經肌肉疾病、肌肉減少癥、嚴重骨質疏松癥、癡呆癥；7）有規律的中等強度運動習慣；8）靜息收縮壓≧160mmHg或靜息舒張壓≧100mmHg；9）心電圖異常；10）最近6個月內有可能影響糖代謝的其他與糖尿病治療無關的合并癥或藥物。

對所有報名者進行基本信息的收集和體檢，并記錄受試者身高、體重、血壓等。利用Rstudio Version 3.5.2軟件，將所有入選受試者隨機分為低強度有氧訓練組（LI組，n=18）、高強度有氧訓練組（HI組，n=18）和血流限制有氧訓練組（LI-BFR組，n=18）。各組受試者性別、年齡、血壓等基本資料見表1，各組間無顯著性差異，具有可比性。各組受試者干預前長期服藥（服藥時間均大于6個月），受試者糖脂代謝長期處于穩定狀態，并且對各組間糖脂代謝指標并沒有差異，干預后部分受試者血糖藥物減少或停止，但僅是個別現象，組間沒有顯著性差異（p＞0.05），受試者降血壓藥物和降血脂藥物則無變化（p＞0.05），具體藥物使用情況見表2。所有受試者在進行運動干預前均已簽署知情同意書，本研究方案得到無錫市惠山區康復醫院醫學倫理委員會批準，編號為HK-LLWYH-202002。

表1 受試者基本資料（X±SE）

表2 各組受試者用藥變化情況

1.2 訓練方案

本研究在南京市棲霞區邁皋橋社區衛生服務中心進行。干預前，根據受試者身體檢查時得到的靜息心率（HR）和最大心率（HRmax），計算出每位受試者的心率儲備（HRR），并確定運動時靶心率（靶心率=HR+40%HRR）。并參考文獻確定最終運動方案［10-11］，見表3。12周運動干預過程中每次運動的流程如下：LI組受試者先進行5min的熱身運動，然后根據受試者身高調整功率自行車（Bike Reha，荷蘭）座椅高度，控制阻力，使受試者在功率自行車上進行5min、強度為40%HRR的踏車訓練，結束后完全間歇1 min，重復踏車和間歇循環6組，最后進行5min的放松訓練；HI組除運動強度為70%HRR外，其余與LI組相同。LI-BFR組在LI組訓練的基礎上，增加50%安靜狀態動脈閉塞壓（Arterial occlusion pressure，AOP）的血流限制，血流限制時間與踏車時間相匹配，在間歇時釋放壓力，并在下一組踏車訓練時提前5s進行加壓；血流限制采用11～16英寸加壓袖袋（Smart Cuffs Tools，2型，美國）在受試者雙側大腿根部位置進行［8］。每次訓練時間總時間為45min，其中有效訓練時間（達到靶心率的時間）為30min，每周進行3次，持續12周。受試者在餐后60～120min進行運動，運動前后監測血糖、血壓，以確保訓練安全進行。運動期間佩戴Polar團隊心率（Team Pro，芬蘭）監控運動強度，并保持功率自行車轉速在50～60r/min。整個干預期間受試者保持原有生活習慣和飲食不變，但要避免進行其他較高強度運動。為減少實驗誤差，訓練開始后每2周重新測量各組受試者的靜息心率，并對靶心率進行調整，以控制運動強度。同樣，每2周測量LI-BFR組受試者AOP，見表4。

表3 受試者訓練方案（X±SE）

1.3 指標檢測

1.3.1 基本指標檢測

血壓、靜息心率（HR）采用歐姆龍電子血壓計（OMRON，HEM-8713）測量。最大心率（Maximum heart rate，HRmax）=210-年齡×0.8。儲備心率（Heart rate reserve，HRR）=HRmax-HR；靶心率=HR+40%HRR/70%HRR。

1.3.2 安靜時動脈閉塞壓檢測

運動干預前和開始后每2周對LI-BFR組受試者進行AOP檢測。AOP是指安靜狀態下，動脈血液停止流入遠端肢體所需要的加壓袖袋的最低壓力值。受試者臥位休息5min后，將手持血管多普勒探頭（Smart Tools，美國）置于脛骨后動脈（內踝后緣和跟腱間的中點）上方，以捕捉聽診器脈搏。同時，將標準尼龍血壓袖帶（Smart Cuffs Tools，2型，美國）連接在受試者的腹股溝到髕骨連線上1/3處（股四頭肌腹股溝褶皺區域），然后充氣至聽診器脈沖中斷的點，記錄不能再聽到脈搏的最低壓力值，則為測量到的AOP值，隨后緩慢放氣［10］。為減小測量誤差，每次均由同一位操作者進行測量，具體數值見表4。

表4 LI-BFR組不同時間AOP測量值和50% AOP（X±SE）

12周運動干預后，LI-BFR組AOP較干預前顯著增加（p＜0.01），使血管內血流受到限制所需要的最低壓力顯著增大。

1.3.3 血液樣本的采集和指標檢測

運動干預前后安排受試者進行體檢并留取血樣。受試者禁食8h后，清晨空腹狀態下，抽取受試者靜脈血10ml，空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）、空腹胰島素（Fasting insulin，FINS） 和 糖 化 血 紅 蛋 白 （Glycosylated hemoglobin A1C，HbA1c）、血清總膽固醇 （Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、游離脂肪酸（Free fatty acid，FFA）均由P800全自動生化分析儀或HC880全自動糖化蛋白分析儀完成。穩態模型評估胰島素抵抗（Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）利用空腹胰島素和空腹血糖計算（HOMA-IR=FPG×FINS/22.5）。定量胰島素敏感性檢測指數 （Quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI）計算如下：QUICKI=1/［log（FINS，U/mL）+log（FPG，mg/dL）］。

白細胞介素6（Interleukin，IL-6）和腫瘤壞死因子（Tumor necrosis Factor-alpha，TNF-α）采用雙抗體一步夾心法酶聯免疫吸附測驗（Elisa）的濃度進行檢測。

1.4 統計學方法

所有數據均采用SPSS 25.0統計軟件進行分析處理。采用配對樣本t檢驗，比較干預前后組內差異。采用獨立樣本t檢驗，比較干預前各指標組間差異。采用單因素協方差分析（ANCOVA），比較干預后各指標組間差異，以組別為自變量，各指標干預前水平為協變量，各指標干預后的水平為因變量，進行單因素協方差分析。由于FINS和HOMA-IR結果不符合正態分布，進行對數轉換后，進行分析。炎癥因子IL-6和TNF-α不符合正態分布，且無法轉換，采用非參數Wilcoxon和Kruskal Wallis進行分析。除特殊說明外，數據采用平均值±標準誤差（X±SE）表示，并以p＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 不同運動方式對糖代謝的影響

從表5可以看到：運動干預前，LI組、HI組和LI-BFR組FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR和QUICKI之間差異并無統計學差異。12周 干 預結束后，LI組、HI組 和LI-BFR組受試 者FPG均顯著性降低（LI：p＜0.01；HI：p＜0.01；LI-BFR：p＜0.01），HI組 和LI-BFR組FINS、HOMA-IR和QUICKI顯 著 降 低（FINS（HI：p＜0.05；LI-BFR:p＜0.05）,HOMA-IR（HI：p＜0.01；LI-BFR：p＜0.01）），而HbA1c僅在LI-BFR組顯著降低（p＜0.01）。

表5 不同運動方式對糖代謝的影響（X±SE）

12周干預后，各組間比較，LI-BFR組FPG較LI組（p＜0.05）和HI組（p＜0.05）變化顯著；LI-BFR組HbA1c較LI組和HI組變化顯著（所有p＜0.05）；HI組和LI-BFR組HOMAIR均顯著低于LI組（所有p＜0.05）,且LI-BFR組較HI組更為顯著（p＜0.05）；FINS和QUICKI在各組間則無明顯變化（所有p＞0.05）。

2.2 不同運動方式對脂代謝的影響

從表6可以看到：運動干預前，LI組、HI組和LI-BFR組TC、TG、HDL-C、LDL-C和FFA之間差異并無統計學差異。12周干預 結束后，LI組、HI組 和LI-BFR組受試者TC、TG和FAA均顯著性降低（TC（LI:p＜0.05；HI:p＜0.05；LI-BFR：p＜0.01），TG（所有p＜0.01，FFA（所有p＜0.01））；HI組和LI-BFR組HDL-C顯著性降低（所有p＜0.05）；LDL-C在各組均沒有顯著性變化（p＞0.05）。

表6 不同運動方式對脂代謝的影響（X±SE）

12周運動干預后，排除干預前影響，LI-BFR組FFA降低較LI組和HI組更加明顯（p＜0.05）。其他指標變化沒有組間差異（p＞0.05）。

2.3 不同運動方式對IL-6和TNF-α的影響

由表7可以發現：干預前，各組指標間沒有明顯差異。12周干預后，HI組和LI-BFR組IL-6顯著增加（HI：p＜0.01；LIBFR：p＜0.05），而LI組無顯著性變化（p＞0.05）；TNF-α僅在HI組顯著降低（p＜0.05）。但干預后各組間IL-6和TNF-α變化并沒有顯著差異（所有p＞0.05）。

表7 不同運動方式對炎癥因子的影響（M（Qu-QL））

3 討論

3.1 不同運動方式對2型糖尿病患者血糖的影響

血流限制低強度有氧訓練已經被證實能夠有效降低T2DM患者FPG［8］。和本研究結果相符合，其中機制可能是血流限制訓練可以在單純有氧訓練的基礎上增加大腿骨骼肌凈葡萄糖攝取量的同時，增強AMPK，進一步促進骨骼肌內葡萄糖轉運酶4（Glucose Transporter 4，GLUT4）的合成與易位［12］，促進骨骼肌內GLUT4蛋白的表達，從而降低胰島素抵抗，增加胰島素敏感性；研究結果中干預前后LI-BFR組的HOMAIR、FINS和QUICKI的變化，也證實這一推測。同時，血流限制低強度有氧訓練還可以增加增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferators'-activated receptor γ co-activator-1α，PGC1-α）表達，從而增加骨骼肌葡萄糖攝取量，進一步調節糖代謝［13］。更重要的是，血流限制訓練低強度有氧訓練能夠改變肌肉體積和肌肉力量，在血流限制時，限制部位細胞腫脹，可以刺激哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK）反應［14］，增加蛋白質合成，促進骨骼肌肥大，引起骨骼肌體積和肌肉力量增加［14］，進而促進肌纖維的衛星細胞（Satellite Cells，SCs）激活增加［15］、胰島素樣生長因子（Insulin-like Growth Factor 1，IGF-1）較同等強度訓練的2倍釋放［14-16］，引起骨骼肌肥大、骨骼肌體積，從而增強骨骼肌對葡萄糖和氨基酸的吸收，降低T2DM患者FPG和HbA1c，并增加胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，調節血糖的吸收與利用，改善糖代謝。與本研究結果相符合。同樣，血流限制低強度有氧訓練可以在低強度有氧訓練的基礎上增加機體能量消耗［17］，刺激胰島β細胞，增加胰島素分泌，改善胰島素抵抗，降低血糖。并且，在干預前后藥物服用情況的調查中，發現血流限制低強度有氧訓練組有2名受試者已停止服用藥物，并且能夠保持血糖處于穩定狀態。綜上，血流限制低強度有氧訓練能夠改善2型糖尿病患者糖代謝，且能夠取得較低強度有氧訓練和高強度有氧訓練更好效果。

3.2 不同運動方式對2型糖尿病患者血脂的影響

前期的研究中，已經證實在糾正T2DM患者的脂代謝紊亂方面，與同等強度下的單純騎車訓練相比，結合血流限制訓練后FPG、TC、LDL-C和FFA下降趨勢更加明顯［8］。引起差異的原因之一可能是在同等強度的訓練時，施加血流限制訓練后可以引起機體能量消耗增加［18］。并且血流限制低強度有氧訓練可以誘導β-腎上腺素增加，促進脂肪分解，從而增加骨骼肌脂肪酶（LPL）活性，促進脂肪分解，進而促進FFA的氧化和利用［18］。本研究LI-BFR組中FFA的變化也與之相符。同時，血流限制低強度有氧訓練促進TG從乳糜微粒和VLDL中水解、分離，降低血液中FFA和TG含量的同時，緩解由于FFA升高主導的脂代謝紊亂所引起的胰島B細胞的壞死凋亡和胰島素抵抗［19-20］。血流限制低強度有氧訓練能夠誘導限制部位血管剪切應力增加，促進血管內皮生長因子（Vascular endothelial Growth Factor，VEGF）分泌［21-22］，刺激血管生成，促進周圍組織毛細血管新生和毛細血管面積增加和骨骼肌毛細血管密度增加［23］。血流限制解除后，血液再灌注所引起的機體血流量增加，機體有氧能力增加，從而引起脂肪酸有氧氧化加強［15，24］。進而改善T2DM患者因胰島素抵抗引起的脂肪氧化能力下降，降低TG、TC、LDL-C、FFA，增加HDL-C，改善脂代謝紊亂。此外，血流限制還能夠過激活mTOR/p70S6K和p38MAPK/PGC-1α信號級聯，促進蛋白質合成和線粒體生物發生增加。而線粒體功能改善能夠促進肌細胞內脂質（Intramyocellular Lipids，IMCL）的氧化，釋放能量，并減少脂肪毒性中間產物。并且血流限制能夠導致AMPK的磷酸化和激活，抑制乙酰輔酶A羧酸酶（Acetyl-CoA Carboxylase，ACC），促進線粒體脂肪酸氧化并進一步降低IMCL含量。并且，血流限制所引起的IGF-1，可能通過增加LPL活性，促進FFA和TG的吸收利用［16］。

在本研究僅在FFA的降低表現出了血流限制低強度有氧訓練較其他兩種訓練方式的優勢。在其他指標間則沒有顯著差異。有可能是因為各組干預時間較短，能量來源并沒有由脂肪依賴轉變為糖依賴。但是，從指標變化中可以發現，各組TC控制在4.5mmol/L以內，TG控制在1.5mmol/L以內，均符合控制要求。可見，血流限制低強度有氧訓練可能在改善脂代謝的起到作用，并且能夠顯著降低血液中FFA含量，而其他影響和兩種單純有氧訓練方式沒有顯著差異。

3.3 不同運動方式對2型糖尿病患者血液IL-6和TNF-α的影響

本研究中3種訓練方式對血液中IL-6水平沒有顯著性改善，但血流限制低強度有氧訓練能夠顯著降低受試者TNF-α的水平，雖然沒有達到顯著性變化，但是和高強度有氧訓練所引起的顯著性變化間并沒有差異。血流限制低強度有氧訓練過程中能夠刺激骨骼肌中具有抗炎、刺激脂肪氧化和胰島素增敏作用的IL-6釋放，引起循環血中IL-6水平急性增加［25］。進而激活AMPK機制，來增強外周葡萄糖攝取并誘導脂質氧化，同時刺激β細胞增殖，防止由代謝應激引起的凋亡，調節體內β細胞。并且在整體干預結束后表現出IL-6水平降低的現象［26-27］。在本研究中，低強度有氧訓練干預后IL-6水平降低，而血流限制低強度有氧訓練組和高強度有氧訓練組IL-6水平的升高，但各組受試者運動后的IL-6水平雖然均表現出升高，但仍低于正常范圍108.85ng/ml的范圍內。可能是由于高強度有氧運動和血流限制伴低強度有氧訓練強度類似，均表現出高強度訓練類似的效果，使得機體急性IL-6水平升高明顯，而采血時間和運動結束時間間隔較短，機體IL-6水平未能恢復至運動前［28］。此外，運動引起的IL-6濃度急性升高刺激胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，能夠改善胰島素分泌和血糖，對T2DM具有益處。本研究中糖脂代謝指標的改善也從側面證實這一觀點IL-6的增加還可以釋放IL-1ra和IL-10的釋放，抑制促炎因子TNF-α的產生，改善細胞損傷和胰島素抵抗［26］。而TNF-α可以通過Akt底物的磷酸化抑制外周胰島素刺激的葡萄糖攝取，進而抑制全身胰島素介導的葡萄糖攝取，從而影響機體糖脂代謝。運動過程中釋放IL-6水平不同，引起機體內TNF-α降低的不同。本研究中，高強度有氧訓練和血流限制低強度有氧訓練所引起的IL-6升高，引起更加顯著的TNF-α降低，在一定程度上可以改善機體胰島素抵抗，促進葡萄糖攝取，改善糖脂代謝。研究結果表現出血流限制低強度有氧訓練對炎癥因子IL-6和TNF-α可以起到同等效果。

循環中IL-6和TNF-α水平與胰島素抵抗、糖脂代謝等密切相關。結合本研究中結果，3種訓練方式均能夠改善T2DM患者糖代謝、脂代謝、IL-6和TNF-α，結合各種指標變化和其存在的生理機制關系，可以推測運動對其產生的有益調節可以互相影響，從而促進T2DM患者糖代謝、脂代謝、IL-6和TNF-α的有益發展。綜合上述內容，血流限制低強度有氧訓練整體引起的變化更好。

4 結論

3種訓練方式均能夠對T2DM患者糖代謝產生一定影響，但血流限制低強度有氧訓練降低FPG、HbA1c和HOMA-IR效果更顯著；3種訓練方式均能夠引起T2DM患者脂代謝改善，但血流限制低強度有氧訓練降低FFA效果更顯著；3種訓練方式能夠降低TNF-α水平，且血流限制低強度有氧訓練和高強度有氧訓練效果類似。結合前文中提到的血流限制低強度有氧訓練能夠增加肌肉體積和增強肌力，可見血流限制低強度有氧訓練可能是不適合進行高強度有氧訓練或下肢肌力減弱的T2DM人群的一種合適訓練方式。

5 展望

本文主要闡述血流限制低強度有氧訓練對T2DM患者糖脂代謝和炎癥指標的影響。在未來研究中，將在本研究基礎上，增加樣本量，并考慮增加單純血流限制組和血流限制高強度有氧訓練組，對血液中炎癥因子IL-6、TNF-α和CPR等進行檢測，并對干預前后受試者服藥情況進行調查、記錄，計算出運動干預對受試者藥物經濟支出的研究，進一步探究血流限制患者糖脂代謝和炎癥的影響，和血流限制訓練對2型糖尿病患者藥物服用的影響和經濟負擔改善情況。