不同劑量重組人促紅細(xì)胞生成素治療早產(chǎn)兒腦損傷的效果分析

王欣萍，劉登基，付中秋

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新生兒科，黑龍江 哈爾濱 150001；2.山東省德州海聯(lián)腦科醫(yī)院神經(jīng)外科，山東 德州 253000)

早產(chǎn)兒腦損傷是指由于產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和/或出生后的各種病理因素導(dǎo)致的早產(chǎn)兒不同程度的腦缺血和/或出血性損害，可在臨床上出現(xiàn)腦損傷的相應(yīng)癥狀或體征，嚴(yán)重者可導(dǎo)致遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥甚至死亡。出生胎齡越小，早產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)越高[1]。早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如胎兒宮內(nèi)窘迫、缺氧缺血性腦病、產(chǎn)程延長(zhǎng)、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破等。不同因素引發(fā)的腦損傷程度不同，常見(jiàn)缺血性或出血性腦損傷，缺血性腦損傷會(huì)損害腦白質(zhì)，出血性腦損傷會(huì)導(dǎo)致腦室周圍出血。既往早產(chǎn)兒腦損傷的治療主要是對(duì)癥治療，近年有研究發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)用于早產(chǎn)兒腦損傷的防治有較好的效果[2]，認(rèn)為重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHu-EPO)可修復(fù)腦損傷細(xì)胞，具有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用[3-4]。動(dòng)物模型也已經(jīng)證實(shí)EPO是一種抗凋亡、抗炎、抗氧化、抗外源性毒性、神經(jīng)遺傳、促紅細(xì)胞生成、血管生成和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑，可用于早產(chǎn)兒腦損傷的防治[5]。但是治療早產(chǎn)兒腦損傷適宜的rHu-EPO劑量目前仍存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為rHu-EPO劑量為500IU/kg及以上時(shí)，EPO能更明顯地改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)果[6]；也有基于對(duì)EPO藥代動(dòng)力學(xué)的研究認(rèn)為，rHu-EPO劑量為1 000IU/kg可以達(dá)到神經(jīng)保護(hù)效果，且安全性較高，故選擇1 000 IU/kg作為試驗(yàn)劑量[7]。本研究用 500IU/kg、1 000IU/kg兩個(gè)不同劑量的rHu-EPO治療早產(chǎn)兒腦損傷，并比較不同劑量的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年1月至2020年1月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新生兒科住院接受治療的62例早產(chǎn)腦損傷患兒病例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡28～32周，胎兒體重1.8～4.0kg；②符合《早產(chǎn)兒腦損傷診斷與防治專家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③出生前均存在宮內(nèi)窘迫史，出生后1min Apgar評(píng)分<8分，胎心監(jiān)護(hù)可見(jiàn)明顯的極限心率指標(biāo)，但并未發(fā)現(xiàn)合并變異性降低、變異性減速；④患兒出生后，送往新生兒科。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有神經(jīng)管畸形、其他先天性疾病等；②危重癥患兒；③ABO血型不合；④患有遺傳性疾病、代謝性疾病者；⑤母親懷孕期間患有甲狀腺功能異常、風(fēng)濕免疫性疾病者；⑥紅細(xì)胞增加；⑦住院24d以上。選取同一時(shí)期在我院出生的30例正常新生兒作為對(duì)照組。3組新生兒監(jiān)護(hù)人均已知曉此研究，并已簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

將62例早產(chǎn)腦損傷患兒根據(jù)治療使用的rHu-EPO劑量分為2組，分別是低劑量組、高劑量組，每組各31例。低劑量組與高劑量組均選擇皮下注射方案，低劑量組rHu-EPO(商品名為益比奧，規(guī)格為4 000IU/支)的注射量為500IU/kg/次，高劑量組rHu-EPO的注射量為1 000IU/kg/次，兩組均每周實(shí)施3次治療，持續(xù)治療3周。治療期間，兩組其他治療均相同。對(duì)照組不采取任何治療措施，僅檢測(cè)相應(yīng)的觀察指標(biāo)。

比較治療前后1周、3周患兒神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、鈣結(jié)合蛋白B(S100B)的濃度；比較患兒出生1周、矯正胎齡40周的新生兒行為神經(jīng)測(cè)定(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)評(píng)分；比較患兒出生3天、出生3周后頭顱B超檢查，對(duì)比腦損傷變化。治療終止指標(biāo)：患兒出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、生命體征不平穩(wěn)、紅細(xì)胞增多、內(nèi)環(huán)境紊亂，監(jiān)護(hù)人中途退出。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料對(duì)比

3組新生兒性別、分娩方式、1min Apgar評(píng)分與5min Apgar評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組出生胎齡、體重、住院時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1；其中低劑量組與高劑量組的出生胎齡、體重、住院時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 3組NSE、S100B、NBNA評(píng)分比較

治療3周后，3組NSE、S100B水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。低劑量組治療1周的S100B水平明顯低于治療前，低劑量組和高劑量組治療3周的NSE、S100B水平均明顯低于治療前和對(duì)照組，低劑量組治療3周的NSE、S100B水平低于高劑量組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組在出生1周、矯正胎齡40周的NBNA評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，低劑量組矯正胎齡40周的NBNA評(píng)分高于對(duì)照組及高劑量組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 3組新生兒一般資料對(duì)比Table 1 Comparison of general data between the three

表2 3組NSE、S100B、NBNA評(píng)分比較Table 2 NSE,S100B and NBNA scores were compared between the three

2.3 頭顱B超結(jié)果比較

頭顱B超結(jié)果顯示，低劑量組與高劑量組均無(wú)缺血；出生3天，低劑量組腦出血患兒占比為61.29%，高劑量組為58.06%；治療3周后，低劑量組出血患兒占比降至29.03%，高劑量組降至9.68%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 3組頭顱B超檢查結(jié)果比較[n(%)]Table 3 Comparison of cranial B ultrasound between the three groups[n(%)]

2.4 治療3周其他指標(biāo)比較

治療3周后，除尿素氮(Urea)外，低劑量組、高劑量組的血小板(platelets,PLT)、血紅蛋白(Hb)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐(Cr)均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 低劑量組與高劑量組治療3周其他指標(biāo)比較Table 4 Comparison of other indicators for 3 weeks of treatment between low dose and high dose

3 討論

3.1 早產(chǎn)兒腦損傷的病因及治療

早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病原因與感染、缺氧、缺血等有密切的關(guān)系，部分患兒的發(fā)病與先天腦血管異常有關(guān)。早產(chǎn)兒由于腦組織解剖結(jié)構(gòu)發(fā)育不完善，較足月兒更容易發(fā)生腦損傷。腦損傷有較高的致殘率，一旦致殘，對(duì)患兒及家庭都將造成沉重的負(fù)擔(dān)。早產(chǎn)兒腦損傷最常見(jiàn)的是輕度的神經(jīng)發(fā)育障礙和腦性癱瘓，進(jìn)而影響患兒的神經(jīng)發(fā)育、認(rèn)知及行為狀況，嚴(yán)重降低患兒的生活質(zhì)量。腦損傷的診斷多借助于影像學(xué)檢查、臨床表現(xiàn)和圍生期高危因素，臨床治療多局限于腦細(xì)胞微環(huán)境的改善上，當(dāng)前并未發(fā)現(xiàn)有效的治療手段。EPO與rHu-EPO的氨基酸序列比較相同，均具有抗炎及抗氧化的作用，在神經(jīng)促進(jìn)方面，作用顯著，有研究發(fā)現(xiàn)其能夠有效改善腦損傷[9]。臨床上，rHu-EPO主要應(yīng)用于早產(chǎn)兒貧血的治療，可促進(jìn)Hb的合成，加速紅細(xì)胞的成熟，進(jìn)而降低貧血程度，所以治療期間，需要注意早產(chǎn)兒Hb指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，警惕可能會(huì)出現(xiàn)紅細(xì)胞增多、血液黏滯的情況。本研究中，高劑量與低劑量組患兒使用rHu-EPO治療3周后，Hb指標(biāo)相比治療前均有所降低，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因可能是存在醫(yī)源性失血或出生之后生理性紅細(xì)胞破壞。rHu-EPO用于早產(chǎn)兒腦損傷治療的安全劑量，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或定論，故本研究使用500IU/kg、1 000IU/kg兩個(gè)不同劑量進(jìn)行治療，并觀察其治療效果及差異。

3.2 rhu-EPO治療早產(chǎn)兒腦損傷對(duì)NSE、S100B指標(biāo)的影響

神經(jīng)元內(nèi)有NSE存在，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)S100B，腦損傷引起外周血中NSE、S100B水平增高，進(jìn)而對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生影響。EPO可通過(guò)與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，通過(guò)血腦屏障，從而保護(hù)神經(jīng)元，可能與阻斷神經(jīng)元凋亡、減輕腦組織炎癥反應(yīng)、阻止腦內(nèi)一氧化氮生成等有關(guān)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療3周后，低劑量組和高劑量組患兒的NSE、S100B水平均明顯低于治療前，也低于對(duì)照組；而且低劑量組治療3周的NSE、S100B水平均低于高劑量組(P<0.05)。NBNA評(píng)分比較也顯示，低劑量組矯正胎齡40周的NBNA評(píng)分高于對(duì)照組及高劑量組(P<0.05)，說(shuō)明新生兒體內(nèi)的標(biāo)志物指標(biāo)明顯降低，考慮與新生兒神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)有密切的關(guān)系，對(duì)神經(jīng)元、角質(zhì)細(xì)胞損傷的判斷，需要考慮NSE 及S100B指標(biāo)的變化。由此可見(jiàn)，低劑量與高劑量rHu-EPO治療早產(chǎn)兒腦損傷都取得了較好的效果，長(zhǎng)期使用低劑量rHu-EPO效果更優(yōu)于高劑量組，這與相應(yīng)的文獻(xiàn)結(jié)果相似[11]。目前高劑量rHu-EPO用于早產(chǎn)兒腦損傷治療的安全性尚未可知，此前有研究顯示，rHu-EPO治療早產(chǎn)兒腦損傷增加了早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)的發(fā)生率[12]，本研究使用兩種不同劑量均未見(jiàn)治療引起的高血壓及ROP，也未發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞增加或血液黏滯的問(wèn)題。但是對(duì)于安全性的驗(yàn)證尚需大量病例進(jìn)一步研究證實(shí)，考慮到安全性，建議臨床上使用小劑量長(zhǎng)期治療。

3.3 rHu-EPO治療腦損傷可減輕出血

頭顱B超顯示，兩組均有出血病例，無(wú)缺血病例。治療3周后，低劑量組腦出血患兒占比由61.29%降至29.03%，高劑量組由58.06%降至9.68%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。可見(jiàn)，就輕度出血而言，rHu-EPO治療即可加速神經(jīng)修復(fù)，能夠?qū)p傷范圍減小。有研究認(rèn)為缺血性損傷、缺氧性損傷，在rHu-EPO藥物治療使用之后，可促進(jìn)血管重建作用的發(fā)揮，能夠加速損傷區(qū)域血管再生、促進(jìn)區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的再生，以此改善影像學(xué)結(jié)果[12]，與本研究結(jié)果一致。本研究納入的出血病例均為輕度出血，對(duì)于出血范圍大的中重度出血，尚需進(jìn)一步納入病例進(jìn)行研究。

3.4 小結(jié)

本研究選取500IU/kg、1 000U/kg劑量治療早產(chǎn)兒腦損傷，能夠提升患兒神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分，促進(jìn)患兒神經(jīng)系統(tǒng)功能的改善。使用小劑量(500IU/kg)rHu-EPO治療3周更好地降低了患兒的NSE、S100B水平，改善了患兒的神經(jīng)行為發(fā)育。鑒于安全性考慮，建議臨床上采用長(zhǎng)期小劑量(500IU/kg)的方案治療早產(chǎn)兒腦損傷。大劑量(≥1 000IU/kg)rHu-EPO的治療效果和安全性尚有待于大樣本長(zhǎng)時(shí)間的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。