血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值與子癇前期患者胎盤血流動力學參數的相關性分析

羅 鴻，張曉菊，唐乾坤

(廣元市第一人民醫院，四川 廣元 628000)

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的類型之一，在我國妊娠人群中的發病率為3.2%～12%[1]。其發病機制暫不十分明確，主要表現為妊娠20周后孕婦血壓升高和出現蛋白尿，并可伴有頭痛、惡心、嘔吐、上腹不適等，嚴重者可進展為子癇，甚至導致母嬰死亡。因此，及早、準確地診斷并預防子癇前期的發生有重要意義。不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)是一種影響血管活性的氨基酸類物質，通過抑制內源性一氧化氮合成酶(nitric oxide synthetase，NOS)影響體內重要的舒血管物質一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成，從而使血管收縮、痙攣，導致血壓增高，與子癇前期的發病過程有關[2]。胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)主要產生于合體滋養層細胞，能促進胎盤血管螺旋化和血管壁的成熟，并改善血流動力學情況[3]。可溶性血管內皮生長因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sFlt-1)是由Flt-1胞外域剪接后形成的物質，其特性是與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和PlGF的親和力較高，結合后使兩者喪失活性[4]。sFlt-1的異常升高可導致胎盤血流灌注阻力系數的上升，有研究報道sFlt-1/PlGF的比值對子癇前期具有較高的預測價值[5]。本研究探討血清ADMA水平聯合sFlt-1/PlGF比值對預測子癇前期發生的價值及與胎盤血流動力學參數的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析觀察組和對照組孕婦的資料，觀察組選擇2019年1月至2021年3月期間在廣元市第一人民醫院確診為子癇前期的104例患者。納入標準：①符合子癇前期的診斷標準[6]；②初產或經產婦；③單胎妊娠；④知情研究內容，簽署同意書。排除標準：①合并有妊娠期糖尿病、心臟病、免疫性疾病或其他內外科疾病者；②有降壓藥物治療史者；③智力障礙或精神病不能配合者。觀察組中年齡范圍20～39歲，平均年齡(30.51±7.43)歲；孕前平均身體質量指數(body mass index，BMI)為(23.84±4.16)kg/m2；孕期體重增長(11.15±2.41)kg；孕次(1.24±0.42)次；孕周(36.02±2.45)周。對照組選取同期健康產檢者90例，年齡范圍20～39歲，平均年齡(31.02±8.21)歲；孕前BMI(23.21±3.88)kg/m2；孕期體重增長(10.88±2.83)kg；孕次(1.19±0.51)次；孕周(36.25±2.62)周。兩組孕婦的年齡、孕前BMI、孕期體重增長、孕次、孕周等比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 血清ADMA、sFlt-1、PlGF水平的檢測

兩組孕婦均在早晨采集靜脈血標本，離心后取上清血清于-80℃冷藏保存待檢測。采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測血清ADMA、sFlt-1、PlGF的水平。ADMA的ELISA試劑盒來源于上海江萊生物的產品；sFlt-1、PlGF的試劑盒均來源于美國BIM公司生產，檢測步驟按說明書。

1.2.2 胎盤血流動力學參數的檢查

兩組的孕婦均通過彩色多普勒超聲技術檢查胎盤床動脈，探頭頻率3～7 MHz。胎盤床動脈在胎盤根部發出若干分支進人胎盤，經腹選擇與臍動脈相對應的一支小動脈進行測量，使取樣線盡量與血管平行，檢測參數包括搏動指數(pulsatility index，PI)、阻力指數(resistance index，RI)、臍動脈收縮期(systolic，S)血流速度與舒張期(diastolic，D)末期血流速度比值(S/D)、時間平均流速(time averaged velocity，TAV)。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組的血清ADMA、sFlt-1、PlGF水平及sFlt-1/PlGF比值

子癇前期組孕婦血清ADMA、sFlt-1水平均顯著高于對照組孕婦(P<0.01)，而血清PlGF水平顯著低于對照組孕婦(P<0.01)，見表1。

2.2 兩組的胎盤血流動力學參數

子癇前期組孕婦胎盤動脈的PI、RI、S/D比值均顯著高于對照組孕婦(P<0.01)，而TAV顯著低于對照組孕婦(P<0.01)，見表2。

2.3 血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值對子癇前期的診斷效能

血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值對子癇前期的診斷具有較好的效能，ROC曲線分析顯示ADMA診斷子癇前期的AUC為0.937(P<0.001)，截斷值為0.78μmol/L(靈敏度為90.4%，特異度為87.8%);sFlt-1/PlGF比值診斷子癇前期的AUC為0.926(P<0.001)，截斷值為4.00(靈敏度為84.6%，特異度為86.7%)；聯合檢測(ADMA+sFlt-1/PlGF)的AUC為0.957(P<0.001),靈敏度為94.2%，特異度為87.9%，見表3和圖1。

表1 兩組孕婦的血清ADMA、sFlt-1、PlGF水平及sFlt-1/PlGF的比較Table 1 Comparison of serum ADMA，SFlt-1 and PlGF levels and SFlt-1/PlGF ratio of the pregnant women between the two groups

表2 兩組孕婦的胎盤血流動力學參數比較Table 2 Comparison of placental hemodynamic parameters of the pregnant women between the two groups

表3 血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值對子癇前期診斷的預測價值Table 3 Predictive values of serum ADMA level and sFlt-1 /PlGF ratio for diagnosis of preeclampsia

2.4 血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值與胎盤血流動力學參數的相關性

Spearman相關性分析結果顯示子癇前期患者血清ADMA水平與TAV呈顯著負相關(P<0.001)，與PI、RI、S/D比值均呈顯著正相關(P<0.001)。子癇前期患者的sFlt-1/PlGF比值與TAV呈顯著負相關(P<0.001)，與PI、RI、S/D比值均呈顯著正相關(P<0.001)，見表4。

表4 血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值與胎盤血流動力學參數的相關性Table 4 Correlations of serum ADMA level and sFlt-1/PlGF ratio with placental hemodynamic parameters

3 討論

3.1 血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值在子癇前期患者中的變化及其預測價值

子癇前期是產科的常見疾病，對孕婦及新生兒的健康構成嚴重威脅，是引起孕婦死亡和新生兒不良結局的重要因素[7]。其發病機制尚不清楚。目前臨床上對子癇前期的診斷主要通過非特異性的臨床表現，由于患者個體差異性的存在，易導致發現和治療不及時。ADMA在人體內主要由L-精氨酸殘基發生甲基化和水解而形成的產物，其主要作用是抑制NOS的活化并降低 NO的產生，NO的舒血管和內皮保護作用被減弱[8]。越來越多的證據表明PlGF和胎盤分泌的sFlt-1等血管生成因子的失衡可能導致內皮功能障礙，并可能參與子癇前期的發展[9]。因此，本研究探討ADMA聯合sFlt-1/PlGF比值用于預測子癇前期的應用價值及分析其與胎盤血流動力學參數的相關性。

ADMA長期以來一直被認為是心血管疾病的標志物，并且與高血壓、肥胖和高甘油三酯血癥等心血管危險因素有關[10-11]。在多種心血管疾病中ADMA的濃度水平升高可引起內皮功能障礙，是動脈粥樣硬化中血管功能障礙與炎癥發生的重要參與者[12]。本研究中子癇前期組的血清ADMA水平明顯比對照組更高(P<0.01)，說明ADMA也參與子癇前期的發生和發展，有研究認為在懷孕10 周前子癇前期的患者即出現ADMA 的濃度水平升高，ADMA水平升高可能促進子癇前期的發生，可作為子癇前期的早期預警信號[13]。

sFlt-1具有拮抗VEGF和PlGF的作用，引起血管內皮細胞的功能障礙，破壞血管壁完整性及通透性，導致患者臨床表現為高血壓、蛋白尿等[14]。本研究結果中子癇前期組的血清sFlt-1水平明顯比對照組更高，PlGF水平比對照組更低，sFlt-1/PlGF比值對照組更大(P<0.01)，說明在子癇前期孕婦的血循環中sFlt-1水平明顯升高，競爭性結合PlGF，使PlGF的水平降低，sFlt-1/PlGF比值變大，sFlt-1與PlGF的比例失衡可能導致子癇前期的發生與發展[15]。ROC曲線分析顯示血清ADMA、sFlt-1/PlGF比值對子癇前期的診斷均具有良好的效能，AUC分別為0.937和0.926，聯合檢測ADMA和sFlt-1/PlGF比值時對子癇前期的診斷效能最高(AUC為0.957)。

3.2 血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值與子癇前期患者胎盤血流動力學參數的相關性

子宮胎盤血流供應情況可通過彩色多普勒超聲技術反映，子宮動脈及胎盤的血流動力學參數對妊娠期高血壓并發子癇前期具有一定的預測價值。本研究結果中子癇前期組的PI、RI、S/D比值明顯比對照組更高，TAV明顯比對照組更低(P<0.01)，分析可能是子癇前期患者的胎盤床絨毛動脈血管內膜纖維性增厚，管腔狹窄，導致胎盤循環阻力增高，子宮胎盤血流灌注降低。Spearman相關性分析結果顯示，子癇前期患者血清ADMA水平、sFlt-1/PlGF比值與TAV呈明顯的負相關(P<0.01)，與PI、RI、S/D比值呈顯著的正相關(P<0.01)，分析可能是子癇前期的主要特征是胎盤中螺旋動脈重構被破壞，引起流向胎盤的血流受到限制，進而導致子宮胎盤灌注減少。胎盤的血流障礙可能會導致胎兒的生長受限和胎盤分泌多種因子，如促炎細胞因子和抗血管生成因子，擴散進入母體的循環中，使內皮細胞功能障礙，最終可能導致母體的血流動力學中斷的發生[16]。

綜上所述，子癇前期的患者血清ADMA水平與sFlt-1/PlGF比值明顯升高，聯合檢測兩者對子癇前期患者有較高的預測價值，并與胎盤血流灌注降低顯著相關。