不同程度新生兒呼吸窘迫綜合征患兒血清細胞因子水平的臨床分析

包志丹，萬 俊

(東南大學醫學院附屬江陰醫院新生兒科，江蘇 江陰 214400)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是由于缺乏肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)引起的嚴重疾病，多見于早產兒和剖宮產新生兒。盡管在產前、產時和新生兒期進行了較多的干預，在超未成熟早產兒及超低體重出生兒中，發生率仍高達89%，后期支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的發生率也達72.2%[1]。既往研究表明，宮內炎癥反應能夠促進肺發育成熟，降低NRDS的發生率[2-3]。臨床中，仍有部分早產兒發生不同程度的NRDS，對于這些已經發生NRDS的患兒，細胞因子水平的表達如何，是否能夠通過檢測細胞因子水平輔助評估NRDS的嚴重程度尚不明晰。因此，本文對80例早產兒NRDS患兒進行了細胞因子方面的前瞻性研究，總結如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年4月至2020年8月期間入住東南大學醫學院附屬江陰醫院新生兒科新生兒重癥監護病房(NICU)的NRDS早產兒80例為研究對象。

納入標準：①胎齡為27～35周；②生后12h內入院；③患兒家屬知情同意并簽署同意書。排除標準：①入院前接受過PS治療；②先天性呼吸道畸形，如先天性氣道狹窄、食管氣管瘺等；③出生時存在氣胸、胎糞吸入綜合征等其它呼吸道疾病；④復雜型先天性心臟病，如法洛四聯征、完全型肺靜脈異位引流、大血管轉位等；⑤有遺傳代謝性疾病、先天性染色體疾病等；⑥存在其他危及生命的先天畸形；⑦出生時重度窒息；⑧入院存在新生兒敗血癥；⑨未達到出院標準自動出院者。

1.2 分組情況

根據患兒的病史、臨床表現及肺X線變化進行診斷，NRDS的診斷參考《實用新生兒學(第5版)》[4]中早產兒呼吸窘迫綜合征診斷標準。無NRDS表現者入對照組(30例)；1級和2級早產兒NRDS入輕癥組(30例)；3級和4級早產兒NRDS入重癥組(20例)。

1.3 研究方法

患兒入院后立即予進入NICU，監測生命體征，根據病情需要給予相應治療，攝片了解肺部情況。記錄各組臨床資料，包括使用PS的情況、呼吸支持的數據等。患兒入院后獲取血液樣本1.0mL，靜置10min后，以2 000r/min離心10min，分離獲得血清，置于-80℃冰箱待檢。采用Luminex多功能液相芯片系統檢測血清細胞因子白介素(IL)-1β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。試劑盒購于美國Merck Millipore公司，嚴格按照試劑盒相關說明進行操作。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 三組患兒的一般資料

三組患兒的胎齡、出生體重、胎膜早破時間、5min Apgar評分，以及性別、分娩方式、雙胎、妊娠期糖尿病、母親產前未用激素及母親絨毛膜羊膜炎的分布比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 三組患兒的血清細胞因子表達水平

三組患兒的IL-8、IL-1β和TNF-α水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；三組患兒的IL-6水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，重癥組患兒的IL-6水平均高于輕癥組(t=6.737，P=0.012)和對照組(t=9.009，P<0.001)，差異均有統計學意義，而輕癥組與對照組患兒的IL-6水平比較差異無統計學意義(t=1.732，P=0.088)，見表2。

2.3 三組患兒IL-6水平與部分呼吸支持參數的相關性

多次使用PS者包括2次及2次以上使用PS的患兒。部分NRDS患兒在第1次使用PS后肺部透亮度無明顯好轉甚至惡化，伴有呼吸支持參數無法下調者，需給予2次或2次以上PS。部分呼吸支持參數包括多次使用PS的例數、入院1周內有創通氣的例數、BPD發生例數及總呼吸支持時間，三組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 三組早產兒一般資料的比較Table 1 Comparison of general clinical data of the premature infants among the three

表2 三組患兒血清細胞因子表達水平的比較Table 2 Comparison of serum cytokine expression levels of the premature infants among the three

表3 三組患兒部分呼吸支持參數及合并癥的比較Table 3 Comparison of partial respiratory support parameters and complications of the premature infants among the three

采用Spearman相關性分析結果顯示，患兒的IL-6水平與多次使用PS呈正相關(P<0.01)，即IL-6水平越高，多次使用PS的可能性增大；患兒的IL-6水平與入院1周內有創通氣呈正相關(P<0.01)，即IL-6水平越高，入院1周內有創通氣的可能性越大；患兒的IL-6水平與合并BPD發生呈正相關(P<0.05)，即IL-6水平越高，合并BPD發生的可能性越大。采用Pearson相關性分析結果顯示，患兒的IL-6水平與總呼吸支持時間呈正相關(P<0.01)，即IL-6水平越高，總呼吸支持時間越長。見表4。

表4 患兒IL-6水平與部分呼吸支持參數的相關性分析Table 4 Correlation between serum IL-6 level and some respiratory support parameters in the premature infants

3 討論

隨著醫學的發展、輔助生殖技術及NICU診療技術的進步，越來越多的超早產兒、超低出生體重兒得到救治存活，因此肺發育相關性疾病如NRDS和BPD的發生率較前明顯升高。NRDS仍然是威脅早產兒生命健康的首要疾病[5]。產前激素的使用及產后PS的預防性使用顯著減少了早產兒NRDS的發生率，減輕了早產兒NRDS發生的嚴重程度，使NRDS的救治成功率有了很大程度的提升[6]。但無論孕周大小，仍有部分早產兒發生較嚴重的NRDS。重癥早產兒NRDS的死亡率較高，存活者后期可合并出現慢性肺病及BPD等情況[7]。目前臨床上主要通過早產兒的臨床表現結合胸片結果評估NRDS的嚴重程度，也有研究顯示通過肺部超聲評估NRDS的嚴重程度[8]，但對一些進行性加重的病例無法在早期進行預測。

3.1 IL-6與早產兒NRDS嚴重程度的相關性

本研究分析了不同程度早產兒NRDS早期細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的水平，結果發現，三組患兒的IL-1β、IL-8和TNF-α比較均無顯著性差異，三組患兒的IL-6水平比較有顯著性差異，且重癥組與對照組、重癥組與輕癥組的IL-6水平比較均有顯著性差異，提示患兒早期IL-6水平與NRDS的嚴重程度相關，即NRDS程度越重，IL-6水平越高，與有關研究結果[9-10]符合；本研究顯示輕癥組與對照組患兒的IL-6水平比較無顯著性差異，考慮可能在宮內炎癥反應未引起瀑布級聯樣改變時，其可能對NRDS有保護作用，與既往相關研究結果[2-3]相符，提示IL-6水平可能具有雙向調節作用，在IL-6水平輕度增高時，誘導胎兒肺組織表面活性蛋白表達，使PS合成增加，促進了胎兒肺組織的發育、成熟，并減少了NRDS的發生，這一作用已被既往研究證實[2，11]。在宮內炎癥發生瀑布級聯反應時，IL-6水平增高程度更大，提示早產兒肺損傷程度更重。有既往研究[11]支持相關結論。

3.2 IL-6與呼吸支持相關參數及合并癥的相關性

IL-6是一種多效性細胞因子，在免疫調節、造血、炎癥和腫瘤發生等方面具有廣泛的生物活性[12]。有研究表明，當IL-6水平>30pg/mL時可診斷宮內感染[13]。有文獻提示，當臍血IL-6水平>11pg/mL，孕婦發生早產、胎膜早破及新生兒發生嚴重疾病的機會增加[4]。本研究對早產兒早期的IL-6水平與呼吸支持部分參數進行了相關性分析，結果顯示，患兒早期的IL-6水平與多次使用PS和入院1周內有創通氣均呈正相關，即對于NRDS患兒而言，早期IL-6水平越高，需多次使用PS的可能性及入院1周內有創通氣使用的可能性均增大，提示IL-6水平越高的NRDS患兒，對PS治療的反應性越差，更加需要有創機械通氣輔助呼吸。此外，本研究顯示患兒的IL-6水平與合并BPD發生呈正相關，提示IL-6水平越高，合并BPD的可能性越大，與既往研究結果[14]符合；至于IL-6水平與合并BPD發生呈弱相關性，考慮與本研究納入病例孕周偏大有關。本研究還顯示患兒的IL-6水平與總呼吸支持時間亦呈正相關，即IL-6表達水平越高，總呼吸支持時間越長。因此，對于早產兒NRDS，IL-6水平越高，早期治療的難度越大。

本研究發現，早產兒NRDS程度越重，IL-6水平越高。早期的IL-6表達水平對早產兒NRDS嚴重程度的判斷具有較高的預測價值，亦對BPD的早期預測有一定的價值。但應注意的是，本研究樣本量有限，因此仍需大樣本隨機對照研究、并增加細胞因子種類加以進一步佐證，以期尋找敏感性更高、特異性更強的NRDS早期診斷標志物，更準確地對NRDS患兒進行目標治療，減少并發癥，改善新生兒的長期預后，減輕家庭及社會的負擔。