對(duì)乙酰氨基酚實(shí)驗(yàn)室合成工藝的優(yōu)化*

李開伶，李冬梅

(大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000)

對(duì)乙酰氨基酚，化學(xué)名為N-(4-羥基苯基)乙酰胺，商品名為撲熱息痛，為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在熱水和乙醇中易溶，在冷水中略溶。本品具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等[1]。近幾年對(duì)乙酰氨基酚在臨床上的應(yīng)用范圍越來越廣泛，對(duì)乙酰氨基酚可用于治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈管未閉，且具有很好的療效和安全性[2]。另外，對(duì)乙酰氨基酚還可用作兒童新型冠狀病毒肺炎治療的輔助藥物[3]。對(duì)乙酰氨基酚有多種合成方法，主要的合成原料有硝基苯、苯酚、對(duì)硝基苯酚、氨基苯磺酸、硝基苯和對(duì)羥基苯乙酮等[4]。本文以對(duì)氨基苯酚和醋酐為原料，參照文獻(xiàn)的合成方法[5-6](合成路線見圖1所示)，從投料比(摩爾比)、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間三方面來探究對(duì)反應(yīng)收率的影響，同時(shí)考察活性炭的脫色條件，從而對(duì)其實(shí)驗(yàn)室合成工藝進(jìn)行改進(jìn)。

圖1 對(duì)乙酰氨基酚的合成路線Fig.1 Synthetic route of acetaminophen

1 儀器與試藥

DF-101B型恒溫磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限公司；SFZ-D(III)型循環(huán)水式真空泵，鞏義市予華儀器有限公司；1290lnfinity II型Agilent高效液相色譜儀；AvanceIII 400 MHz 400 MHz全數(shù)字化超導(dǎo)核磁共振譜儀，瑞士BRUKER公司。

實(shí)驗(yàn)中所用試劑對(duì)氨基苯酚為CP試劑(批號(hào)20190221)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；其他所用試劑醋酐、氯仿、甲醇等均為國產(chǎn)AR試劑。

2 對(duì)乙酰氨基酚的合成

2.1 對(duì)乙酰氨基酚的合成方法

50 mL圓底燒瓶中加入4 g 對(duì)氨基苯酚和11 mL水，開啟恒溫磁力攪拌器攪拌，加熱到50 ℃，通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入醋酐，滴加完畢升溫到80 ℃，恒溫反應(yīng)1 h。反應(yīng)液冰浴冷卻，待晶體完全析出后，抽濾，用冰水洗滌兩次[5-6]，抽干得到深褐色晶體。

2.2 對(duì)乙酰氨基酚粗品的精制

將合成得到的對(duì)乙酰氨基酚粗品移至50 mL圓底燒瓶中[5-6]，加入適量水，水浴加熱使其溶解，稍冷后加入活性炭，加熱脫色，趁熱抽濾，濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，冰浴冷卻析晶，抽濾，冰水洗滌，抽緊壓干，得到晶體，干燥，計(jì)算收率。

3 實(shí)驗(yàn)部分

3.1 合成工藝的考察

3.1.1 對(duì)氨基苯酚與醋酐投料比對(duì)反應(yīng)收率的影響

按照2.1項(xiàng)下方法，考察對(duì)氨基苯酚與醋酐投料比對(duì)反應(yīng)收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1，結(jié)果表明對(duì)氨基苯酚與醋酐的最佳投料比為1:1.2。

表1 對(duì)氨基苯酚與醋酐投料比對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 1 Influence of feeding ratio of p-aminophenol to acetic anhydride on reaction yield

由表1可知，隨著對(duì)氨基苯酚與醋酐投料比的增加，反應(yīng)收率也隨之增大，當(dāng)投料比達(dá)到1:1.2時(shí)，收率最高。但隨著投料比繼續(xù)增加，反應(yīng)收率反而降低，可能的原因是醋酐過量，會(huì)使醋酐和酚羥基反應(yīng)的機(jī)會(huì)增加而使得副反應(yīng)增多[7]。

3.1.2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

對(duì)氨基苯酚與醋酐投料比為1:1.2，按照2.1項(xiàng)下的方法，考察反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2所示，結(jié)果表明最佳反應(yīng)溫度為80 ℃。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 2 Influence of reaction temperature on reaction yield

反應(yīng)溫度過低，原料之間反應(yīng)不完全，同時(shí)，反應(yīng)過程中便有晶體析出，在轉(zhuǎn)移的過程中損失較大，收率降低。而溫度過高，副反應(yīng)也隨之增加[7]，從而使得收率下降。

3.1.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響

對(duì)氨基苯酚與醋酐的投料比為1:1.2，反應(yīng)溫度為80 ℃，按照2.1項(xiàng)下的方法，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3所示，結(jié)果表明反應(yīng)時(shí)間為30 min時(shí)，反應(yīng)已趨于完成，因此，確定反應(yīng)時(shí)間為30 min。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 3 Effect of reaction time on reaction yield

3.2 活性炭脫色條件的考察

3.2.1 脫色溶劑對(duì)脫色效果的影響

按照3.1項(xiàng)下優(yōu)選的合成工藝，得到對(duì)乙酰氨基酚粗品，然后稱取4份干燥對(duì)乙酰氨基酚粗品各4.0 g，分別置于50 mL圓底燒瓶中，80 ℃水浴加熱，第1、2份粗品中加入適量蒸餾水使其溶解，第3、4份粗品中加入適量乙醇使其溶解，按照2.2項(xiàng)下方法進(jìn)行活性炭脫色。結(jié)果以蒸餾水為脫色溶劑收率較高，且脫色效果較好，而脫色溶劑為乙醇時(shí)晶體不易析出，收率較低，因此，選擇蒸餾水作為脫色溶劑。

3.2.2 脫色溫度對(duì)脫色效果的影響

按照2.2項(xiàng)下方法進(jìn)行脫色，考察溫度對(duì)脫色效果的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4所示，結(jié)果表明沸水浴加熱脫色效果較好且收率更高。

表4 脫色溫度對(duì)脫色效果的影響Table 4 Effect of decolorization temperature on decolorization effect

3.2.3 活性炭用量對(duì)脫色效果的影響

表5 活性炭的用量對(duì)脫色效果的影響Table 5 Effect of amount of activated carbon on decolorization effect

按照2.2項(xiàng)下方法進(jìn)行脫色，考察活性炭用量對(duì)脫色效果的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5所示，結(jié)果表明活性炭用量為對(duì)乙酰氨基酚粗品量的10%脫色效果更好，且活性炭用量對(duì)收率無影響。

3.2.4 脫色溶劑用量對(duì)脫色效果的影響

按照2.2項(xiàng)下方法進(jìn)行脫色，考察脫色溶劑(蒸餾水)用量對(duì)脫色效果的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6所示。其中，蒸餾水為15 mL時(shí)，沸水浴中加熱對(duì)乙酰氨基酚粗品溶解不完全，蒸餾水用量為25 mL時(shí)脫色效果最好且收率最高，因此，蒸餾水用量為25 mL。

表6 溶劑的用量對(duì)脫色效果的影響Table 6 Influence of the amount of solvent on decolorization effect

3.2.5 脫色時(shí)間對(duì)脫色效果的影響

按照2.2項(xiàng)下方法進(jìn)行脫色，考察脫色時(shí)間對(duì)脫色效果的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7所示。結(jié)果表明脫色30 min和60 min均能達(dá)到較好的脫色效果，且收率沒有顯著區(qū)別，因此從經(jīng)濟(jì)節(jié)能的角度出發(fā)，確定脫色時(shí)間為30 min。

表7 脫色時(shí)間對(duì)脫色效果的影響Table 7 The effect of decolorization time on decolorization effect

3.3 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征

根據(jù)優(yōu)選出來的合成工藝及脫色條件制備得到對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品，隨機(jī)選擇其中的兩份產(chǎn)品，測(cè)定其純度，純度均達(dá)到了99.50%。核磁共振儀測(cè)定產(chǎn)品的氫譜、碳譜，1H-NMR(400 MHz，CD3OD)：δ:7.3(d，2H，Ph-H，H-2，H-6)，6.7(d，2H，Ph-H，H-3，H-5)，2.05(s，3H，-CH3)；13C-NMR(100 MHz，CD3OD)：δ:170.0(羰基碳)，154.0(C-4)，130.3(C-1)，122.0(C-2，C-6)，114.8(C-3,C-5)，22.1(-CH3)，與參考文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)一致[5]。

4 結(jié) 論

本實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了對(duì)氨基苯酚和醋酐制備對(duì)乙酰氨基酚的實(shí)驗(yàn)室合成工藝，反應(yīng)收率可達(dá)85.00%，同時(shí)，考察了活性炭脫色的條件，脫色后的產(chǎn)品純度可達(dá)99.50%。該方法穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，安全性高，可為高校藥物化學(xué)合成對(duì)乙酰氨基酚提供一個(gè)可行的實(shí)驗(yàn)方案。通過對(duì)合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，不僅節(jié)約了反應(yīng)物的用量，縮短了反應(yīng)時(shí)間，減少了廢棄物的排放，而且也減少了環(huán)境污染，符合綠色化學(xué)對(duì)于高校化學(xué)實(shí)驗(yàn)中盡量實(shí)現(xiàn)節(jié)約和效率轉(zhuǎn)化最大化、污染物的排放盡量實(shí)現(xiàn)減少或零排放化的理念[8]。