2型糖尿病患者胰島素自身抗體陽性的影響因素研究

李紅娟, 時 鶴, 崔 岱

(南京醫科大學第一附屬醫院, 1. 內分泌科, 2. 核醫學科, 江蘇 南京, 210029)

近年來, 2型糖尿病(T2DM)的患病率逐年攀升, 2015年全球約有4.15億例糖尿病患者，其中90%以上為T2DM患者，預計至2040年T2DM患者數量將多達6.42億例[1]。胰島素因其顯著的降糖效果，在糖尿病的治療中發揮著重要作用。但越來越多的研究[2]發現外源性胰島素或其類似物可使部分患者產生胰島素自身抗體(IAA), 導致胰島素不能發揮正常的生理學作用，引發明顯的血糖波動甚至嚴重的低血糖，進而影響患者的身心健康和生活質量。本研究選取住院T2DM患者作為觀察對象，分析IAA陽性的危險因素及其臨床特點，以期為T2DM患者IAA陽性的識別及防治提供一定理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2019年6月于南京醫科大學第一附屬醫院住院治療的163例T2DM患者作為研究對象，其中男89例，女74例，年齡23～83歲。納入標準: ① 符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中T2DM診斷標準者; ② 胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體均陰性者。排除標準: ① 1型糖尿病患者; ② 成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者; ③ 未明確分型糖尿病患者; ④ 糖尿病伴其他自身免疫性疾病者; ⑤ 使用過第1代胰島素者; ⑥ 伴糖尿病急性并發癥者; ⑦ 有巰基藥物使用史者。

1.2 方法

所有T2DM患者清晨空腹(至少禁食8 h)測量身高、體質量、收縮壓、舒張壓，計算體質量指數，同時抽取靜脈血，留取24 h尿液。采用美國伯樂Bio-Rad糖化血紅蛋白檢測儀(高效液相色譜法)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c); 采用日本OLYMPUS AU5421生化分析儀檢測生化指標水平及24 h尿蛋白含量; 采用羅氏cobase601試劑盒(電化學發光法)檢測促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平; 采用美國BIOMERICA試劑盒(酶聯免疫吸附法)檢測IAA水平。用富強面粉100 g制成饅頭，患者至少禁食8 h后于清晨6:00—7:00開始進食饅頭, 10 min內食用完畢，試驗期間避免劇烈運動，避免進食其他食物，分別抽取空腹時(0 min)和開始進食30、60、120、180 min時靜脈血送實驗室檢測血糖、血清胰島素和C肽水平(采用強生onetouch surestep血糖儀檢測血糖水平; 采用化學發光免疫分析法檢測胰島素水平，儀器購自北京邁力德科技有限公司; 采用放射免疫分析法檢測C肽水平，儀器購自北京福瑞生物工程公司)。所有患者于超聲科接受頸部動脈斑塊檢查?；颊呷朐呵笆褂玫囊葝u素可分成3類，即預混人胰島素、長效胰島素類似物和預混胰島素類似物。按照IAA檢測結果，將納入研究的T2DM患者分為IAA陽性組和IAA陰性組，分別比較2組患者各項指標的差異。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 一般資料比較

IAA陽性組患者年齡大于IAA陰性組，病程長于IAA陰性組，使用預混胰島素類似物者占比高于IAA陰性組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組患者在性別、預混人胰島素使用情況、長效胰島素類似物使用情況、體質量指數、收縮壓、舒張壓、高血壓和頸部動脈斑塊方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 血清檢驗指標比較

IAA陽性組血清HbA1c水平高于IAA陰性組，甘油三酯、FT3水平低于IAA陰性組，差異有統計學意義(P<0.05); 胰島素釋放試驗結果顯示, IAA陽性組T2DM患者各時點胰島素水平均高于IAA陰性組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組其他生化指標、24 h尿蛋白、TSH、FT4水平和各時點血糖、C肽水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組血清檢驗指標水平比較

2.3 二元Logistic回歸分析

以IAA陽性為因變量，以年齡、病程、預混胰島素類似物使用情況、HbA1c、甘油三脂、FT3、胰島素釋放試驗中各時點胰島素水平為自變量，進行二元Logistic回歸分析。分析結果顯示，年齡、T2DM病程、使用預混胰島素類似物、FT3水平和胰島素釋放試驗中0、180min胰島素水平均為T2DM患者IAA陽性的獨立影響因素(P<0.05), 見表3。

表3 T2DM患者IAA陽性影響因素的二元Logistic回歸分析

2.4 胰島素釋放試驗中IAA陽性率分析

進一步分析二元Logistic 回歸分析中差異具有統計學意義的0、180 min胰島素水平，采用中位數分析法觀察IAA陽性患者集中趨勢(將163例患者分別按0、80 min胰島素水平中位數進行分組，比較各亞組患者IAA陽性率)，并采用四分位分組分析法比較各亞組患者IAA陽性率差異(將163例患者分別按0、80 min胰島素水平進行四分位分組，比較不同亞組患者IAA陽性率)。① 中位數分析結果: 0 min胰島素水平中位數為33.69 pmol/L, 中位數以上組IAA陽性患者59例，占72.84%(59/81); 80 min胰島素水平中位數為157.79 pmol/L, 中位數以上組IAA陽性患者57例，占72.15%(57/79), 見表4。由此提示, IAA陽性患者在0 min胰島素、80 min胰島素水平中位數以上呈集中趨勢。② 四分位分組分析結果: 0 min胰島素水平Q4組、80 min胰島素水平Q4組患者的IAA陽性率分別為82.05%(32/39)、80.00%(32/40), 均高于其他亞組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表5。由此提示，空腹(0 min)胰島素水平和餐后180 min胰島素水平越高, T2DM患者IAA陽性率越高。

表4 不同時點胰島素水平中位數分組患者IAA陽性情況[n(%)]

表5 不同時點胰島素水平四分位分組患者IAA陽性情況[n(%)]

3 討 論

血液中IAA與胰島素結合不僅會干擾免疫活性胰島素測定結果，還會影響胰島素的藥代動力學甚至出現胰島素抵抗樣作用，使患者出現高胰島素血癥、胰島素使用劑量增加、血糖難以控制、血糖波動較大等外源性胰島素抗體綜合征表現[3-5]。研究[6-7]表明, IAA陽性可能為T2DM患者接受外源性胰島素治療后血糖控制不佳的重要原因，臨床醫生應引起重視并加以識別。

本研究分析使用胰島素治療的163例T2DM患者的臨床特點發現，使用預混胰島素類似物治療的患者IAA陽性率高于使用預混人胰島素、長效胰島素類似物治療的患者，提示不同劑型胰島素對T2DM患者IAA陽性情況有著不同程度的影響。既往研究[8-9]報道，使用重組人胰島素的患者中約有36%可產生IAA, 胰島素類似物的免疫原性大于重組人胰島素。陳曼麗等[10]研究結果顯示，當胰島素類似物注射劑量超過40 U/d時，患者應及時檢測IAA。本研究雖未能提供胰島素類似物使用劑量的相關數據，但比較不同胰島素劑型后發現，臨床醫生應更加關注長期使用預混胰島素類似物T2DM患者的IAA陽性發生情況，以便及時調整治療方案，更好地幫助患者控制血糖。

本研究發現，年齡、糖尿病病程與T2DM患者IAA陽性的發生有關，相較于IAA陰性患者, IAA陽性患者年齡更大、糖尿病病程更長，與歐陽曉俊等[11]研究結論相似。這可能是因為隨著年齡的增長, T2DM患者胰島細胞凋亡后自身抗原暴露增加，且隨著糖尿病病程的進展，患者體內胰島β細胞功能逐漸減退，外源性胰島素類似物用量較此前增加，免疫原性不斷累積，最終使得IAA陽性率增高[10-12]。本研究還發現，胰島素釋放試驗0、180 min胰島素水平中位數以上組患者和四分位分組中Q4組患者的IAA陽性率較高，且組間差異具有統計學意義(P<0.05)。這可能是因為IAA與胰島素結合后，游離胰島素發揮的降糖作用受到抑制，機體需要分泌更多的胰島素以維持血糖正常，而IAA與胰島素緩慢、延遲解離，可導致患者餐后180 min血液中游離胰島素水平升高。由此提示，使用外源性胰島素的T2DM患者若空腹胰島素水平和餐后180 min胰島素水平明顯升高，需警惕IAA陽性的發生。

甲狀腺激素是調節人體能量代謝的重要激素，參與人體血糖調節和胰島素分泌過程[13-14]。孫秀山等[15]發現，隨著糖尿病病程的延長，患者體內FT3水平顯著下降，而FT4水平無顯著變化。在血糖控制不佳、體內代謝紊亂時，人體內脫碘酶的活性及含量會降低，使得甲狀腺素(T4)轉化為三碘甲狀腺原氨酸(T3)減少，從而導致FT3水平降低[16]。FT3改變是機體面對疾病時穩定內環境的一種正常反應[17]。本研究二元Logistic回歸分析結果顯示, FT3水平降低是T2DM患者IAA陽性的危險因素。分析原因，本研究納入患者均為住院治療的T2DM患者，多數存在病程長、血糖不穩甚至合并并發癥的情況，且IAA陽性患者往往血糖波動較大，更容易出現FT3水平下降現象。

綜上所述，年齡增長、病程延長和使用預混胰島素類似物均可增加T2DM患者IAA陽性的發生風險，而FT3水平降低和空腹胰島素、餐后180 min胰島素水平明顯升高時也應警惕IAA陽性的發生。但本研究納入樣本量偏少，存在一定局限性，后期還需進一步擴大樣本量驗證研究結果，并分析外源性胰島素類似物的使用劑量，以期更好地了解T2DM患者IAA陽性的臨床特點。