曲美他嗪治療心肌缺血再灌注損傷的效果觀察

張國勇, 張 坡, 高 穎, 郭新穎, 江 雪, 郭彩霞

(1. 首都醫科大學附屬北京同仁醫院 心內科, 北京, 100730;2. 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八九醫院 心內科, 河南 洛陽, 471000)

心肌缺血再灌注損傷是指冠狀動脈完全或部分堵塞后，在一定時間內進行疏通，心肌再次獲得灌注后產生的心肌損傷進行性加重的病理過程，該過程可引發心肌電生理、能量代謝、超微結構、心功能等損傷，嚴重者可引發心律失常，好發于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)介入術后患者[1-2]。冠心病介入術是冠狀動脈阻塞性冠心病的常用治療方式，可有效恢復堵塞的冠狀動脈，改善患者心肌血液灌注，但術后引起的心肌缺血再灌注損傷也可產生梗死面積增加、心功能下降等并發癥，需及時采取治療措施[3-4]。心肌缺血再灌注損傷的發病機制與線粒體損傷、能量代謝障礙等因素密切相關。曲美他嗪是一種抗缺血性藥物，其對線粒體及能量底物代謝具有調節作用，常用于治療冠心病[5-6]。本研究觀察曲美他嗪對心肌缺血再灌注損傷患者的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2021年12月在中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八九醫院治療的90例心肌缺血再灌注損傷患者為研究對象，采用隨機數字表法分為研究組和對照組，每組45例。研究組女25例，男20例，年齡61～83歲，平均(68.33±2.55)歲; 梗死部位包括下臂17例，前臂25例，其他3例; 美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級包括Ⅱ級27例，Ⅲ級18例。對照組女24例，男21例，年齡62～85歲，平均(68.37±2.37)歲; 梗死部位包括下臂17例，前臂25例，其他3例; NYHA心功能分級包括Ⅱ級28例，Ⅲ級17例。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

納入標準: ① 符合急性心肌梗死及《經皮冠狀動脈介入治療指南》[5]標準者，急性心肌梗死介入術后產生心肌缺血再灌注損傷者; ② 年齡60～85歲者; ③ 凝血功能正常者; ④ 患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準: ① 合并免疫系統疾病、其他臟器功能不全、全身感染、惡性腫瘤、腦血管病變者; ② 合并嚴重心律失常、心肺功能不全、瓣膜性心臟病、心包炎、肺源性心臟病者; ③ 妊娠期或哺乳期婦女; ④ 依從性差者; ⑤ 對本次藥物過敏者; ⑥ 精神障礙，無法配合研究者。本研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組患者采取常規治療，服用阿托伐他汀鈣片(遼寧鑫善源藥業有限公司，國藥準字H20213067), 1次/d, 10 mg/次; 硫酸氫氯吡格雷片(波立維, Sanofi Winthrop Industrie, 國藥準字J20180029), 1次/d, 75 mg/次; 酒石酸美托洛爾片(德爾特，珠海同源藥業有限公司，國藥準字H20057288), 2次/d, 25 mg/次; 培哚普利片[雅施達，Les Laboratoires Servier Industrie(法國)，注冊證號H20100716], 1次/d, 2 mg/次。連續治療3個月。研究組在對照組基礎上服用鹽酸曲美他嗪片(根克通，瑞陽制藥股份有限公司，國藥準字H20066534), 3次/d, 20 mg/次，連續治療3個月。

本文采用均方根誤差值RMSE(Root Mean Square Error)評估預測值和真實值之間的差異。記i為一問題步驟，s為學生，則 esi表示學生 s對于步驟i的答題結果的預測值，gsi表示學生s對于步驟i的答題結果的真實值。RMSE值越小，則預測值與真實值越接近，算法的分類正確率越高。

1.3 觀察指標

飲用水源區，指為城鎮提供綜合生活用水而劃定的水域。已經提供城鄉生活飲用水的飲用水源區，應當劃定飲用水水源保護區，優先保證飲用水水量水質。在飲用水水源保護區內，禁止設置（含新建、改建和擴大，下同）排污口；為城鄉預留生活飲用水的飲用水源區，應當加強水質保護，嚴格控制排放污染物，不得新增入河排污量。

1.4 統計學方法

治療前, 2組Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組PAR-2、Beclin1水平降低, Bcl-2水平升高，且研究組PAR-2、Beclin1水平低于對照組, Bcl-2水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表3。

治療前, 2組MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組MDA水平降低, GSH-Px、SOD、T-AOC水平升高，且研究組MDA水平低于對照組, GSH-Px、SOD、T-AOC水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表1。

2 結 果

2.1 2組治療前后MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比較

（1）CMC添加量越大，成型后產品強度越大，但成型后秸稈炭的脫臭性能下降幅度亦越大，一定的成型溫度有利于打通秸稈炭中被CMC堵塞的孔隙。綜合兩者因素，認為當CMC添加量為20%，成型壓力為20 MPa，成型溫度為250 ℃時，CMC粘合秸稈炭的脫臭性能最好，H2S吸附時間可達50 min，成型強度可達29 N·cm-2。

藥學是專業性很強的一門學科，藥學專業的畢業生具有較全面的綜合素質和較強的持續發展能力。但是，近年來醫藥行業對人才的要求越來越高，就業選擇與學校和學歷有很大關系。名牌大學和高端人才很搶手，普通藥學人才就業差異很大。高端人才主要在研究所、藥廠和學校從事藥品研發，也有部分進入醫院的臨床藥學崗位工作。普通畢業生進入藥廠從事藥品合成、制劑、質檢等工作，部分進入社會藥房和醫藥公司從事藥品銷售代理和市場拓展等工作。

表1 2組治療前后MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比較

2.2 2組治療前后NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比較

研究組治療總有效率為97.78%, 高于對照組的86.67%, 差異有統計學意義(P<0.05), 見表6。

表2 2組治療前后NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比較

2.3 2組治療前后Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比較

表3 2組治療前后Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比較

2.4 2組治療前后cTnI、IMA、CK-MB水平比較

治療前, 2組cTnI、IMA、CK-MB水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組cTnI、IMA、CK-MB水平降低，且研究組cTnI、IMA、CK-MB水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表4。

治療前, 2組LVEF、EV、LVEDD水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組LVEF、EV水平升高，LVEDD水平降低，且研究組LVEF、EV水平高于對照組, LVEDD水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表5。

表4 2組治療前后cTnI、IMA、CK-MB水平比較

2.5 2組治療前后LVEF、EV、LVEDD水平比較

抽選2017年3月—2018年3月來我院進行體檢的82名體檢者作為研究對象。按照體檢時間的不同，將其分為管理組（n=41）與傳統組（n=41）。管理組中，男24名，女17名，年齡25～65歲，平均年齡（45.3±5.7）歲；傳統組中，男22名，女19名，年齡24～70歲，平均年齡（45.8±5.9）歲；兩組體檢者的年齡、性別等基本資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表5 2組治療前后LVEF、EV、LVEDD水平比較

2.6 2組臨床療效比較

治療前, 2組NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); 治療后, 2組NF-κB、TLR2、hs-CRP水平降低，且研究組NF-κB、TLR2、hs-CRP水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05), 見表2。

① 血液指標: 治療前及治療后抽取患者靜脈血5 mL, 采用比色法(試劑盒購自北京雷根生物技術有限公司)檢測谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平，采用黃嘌呤氧化酶法(試劑盒購自上海群己生物科技有限公司)檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫代巴比妥酸反應物比色法(試劑盒購自上海一基實業有限公司)檢測丙二醛(MDA)水平，采用放射免疫法(試劑盒購自南京信帆生物技術有限公司)檢測總抗氧化能力(T-AOC)水平，采用酶聯免疫吸附法(試劑盒購自上海美軒生物科技有限公司)檢測核因子κB(NF-κB)、Toll 樣受體 2(TLR2)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)、蛋白酶激活受體-2(PAR-2)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，采用PCR法檢測自噬基因Beclin1水平，采用白蛋白-鈷結合試驗檢測缺血修飾白蛋白(IMA)水平。② 心功能指標: 采用彩色多普勒超聲診斷儀(無錫海鷹電子醫療系統有限公司, HY6000)檢測2組患者左心室射血分數(LVEF)、二尖瓣舒張早期最大流速(EV)、左心室舒張末內徑(LVEDD)。③ 臨床療效: 患者臨床癥狀、實驗室指標明顯改善，心功能明顯提升，判定為顯效; 患者臨床癥狀、實驗室指標改善，心功能提升，判定為好轉; 患者臨床癥狀、實驗室指標、心功能無改善，判定為無效。總有效率=(顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。

表6 2組臨床療效比較

3 討 論

冠心病是臨床常見的危急重癥，冠狀動脈介入手術是其主要治療方式，其可使堵塞血管再通，缺血心肌再灌注，但心肌再灌注可引起組織損傷加重，不利于患者恢復[7-8]。研究[9]顯示，心肌缺血再灌注損傷與線粒體、能量代謝密切相關，心肌細胞的鈣離子主要儲存部位為線粒體，心肌缺血過程中，細胞能量代謝發生改變，逐漸由有氧代謝轉變為無氧代謝，增加機體糖降解，致使細胞內堆積大量酸性代謝產物，且三磷酸腺苷(ATP)生成不足，鈉泵功能喪失，細胞內鈉超載，激活Na+/Ca2+, 從而產生鈣超載，導致線粒體膜通透性改變，破壞線粒體結構及功能，干擾線粒體氧化磷酸化，進一步產生能量代謝障礙。能量代謝不足會引起一系列的代謝紊亂，產生大量氧自由基，當心肌突然恢復血供，機體中大量的氧自由基、活性氧可損傷脂肪、蛋白質及細胞內DNA, 并激活氧化通路及細胞因子介導的級聯反應，促進腫瘤細胞壞死因子表達，大量的腫瘤細胞壞死因子可激活或黏附中性粒細胞，并進入心肌缺血區，產生炎癥反應，致使心肌細胞凋亡、心肌纖維化、肥厚等[10-12]。

曲美他嗪是冠心病常用藥物，主要通過調節線粒體、改善心肌能量代謝產生抗心絞痛作用，其可抑制線粒體內脂肪酸β氧化途徑中的酶，減少3-酮酰基輔酶A硫醇酶水平，抑制攝取和氧化心肌脂肪酸，促進葡萄糖代謝，在不增加耗氧量的同時促進產生ATP，維持低耗氧量的能量產生，促進機體能量供應，減輕心肌缺血再灌注損傷中因線粒體及能量代謝因素產生的心肌損傷。此外，曲美他嗪還可促進機體產生一氧化氮，改善血管內皮功能，增加抗氧化能力，促進機體清除氧自由基，減少氧自由基損傷，保護心肌細胞; 與其他傳統藥物相比，曲美他嗪并無顯著的血管擴張及負性肌力作用，對冠狀動脈收縮力、血流、血壓等無顯著影響[13-15]。ZHOU L Y等[16]研究表示，曲美他嗪可通過激活PI3K/AKT通絡，調控平滑肌細胞自噬，減輕應激反應誘導的平滑肌萎縮，減少心肌細胞H/R損傷。

心肌缺血再灌注損傷患者伴隨氧自由基損傷, MDA為氧化應激產物，由氧自由基攻擊生物膜產生，與氧自由基水平呈正相關; GSH-Px、SOD是抗氧化物質, GSH-Px對體內氧自由基有清除作用, SOD是自由基損傷的首道防線，具有抗氧化功能，可清除自由基; T-AOC與過氧化反應損傷呈負相關[17-18]。本研究結果表明，研究組MDA水平顯著低于對照組, GSH-Px、SOD、T-AOC水平顯著高于對照組，說明曲美他嗪可抑制心肌缺血再灌注損傷患者機體氧自由基水平，減輕心肌過氧化反應損傷。NF-κB是一種蛋白質的總稱，廣泛存在于心肌細胞，可與多種基因的啟動因子在κB位點結合參與反應，當機體存在炎癥時，腫瘤壞死因子、白細胞介素等炎性因子可通過NF-κB相關信號通路釋放NF-κB, 參與免疫應答、炎癥反應，心肌缺血再灌注時則可激活NF-κB, 與心肌缺血再灌注損傷呈正相關[19]。TLR2是跨膜非催化性蛋白質，可促進機體產生炎癥因子，造成組織炎性損傷，還可促進產生透明質酸酶、脂酶、蛋白酶等，使炎癥擴散[20]; hs-CRP是由肝臟分泌的急性時相反應蛋白，為炎癥標志物，當機體發生炎癥時，其水平急劇升高[21]。本研究中，研究組患者NF-κB、TLR2、hs-CRP水平顯著低于對照組(P<0.05), 說明曲美他嗪可抑制心肌缺血再灌注損傷患者機體炎癥相關因子水平。

PAR-2是一種蛋白酶受體，在心肌缺血再灌注損傷患者中呈高表達狀態[22];Beclin1是自噬蛋白調控因子，可加重心肌再灌注損傷[23]; Bcl-2為抗凋亡蛋白分子，在心肌缺血再灌注期間保護心肌細胞，防止心肌細胞受到損傷[24]。CK-MB為心肌損傷的最敏感指標，在心肌缺血再灌注損傷患者中呈升高趨勢; cTnI 可經受損的心肌細胞膜進入胞質內，彌散進入外周血中，反映患者心功能損傷程度[25]; IMA是在心肌缺血再灌注損傷中產生，可引起酸性環境改變、局部心肌組織缺氧[26]。本研究中，研究組患者cTnI、IMA、CK-MB水平較對照組低，提示曲美他嗪可減輕心肌損傷; 研究組患者LVEF、EV水平高于對照組, LVEDD水平低于對照組，治療總有效率高于對照組，說明曲美他嗪可改善患者心功能，提高臨床療效。

綜上所述，曲美他嗪治療心肌缺血再灌注損傷患者安全、有效，可抑制機體氧自由基水平，減輕心肌過氧化反應損傷，抑制機體炎癥相關因子水平，降低PAR-2、Beclin1水平，提高Bcl-2水平，改善心功能。