不同出血風險ST段抬高型心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療應用比伐盧定的療效與安全性研究

沈丹華, 徐日新, 葛支忱

(1. 揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225001; 2. 江蘇省蘇北人民醫院 心血管內科, 江蘇 揚州, 225001)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)主要是由冠狀動脈粥樣斑塊破裂繼發形成急性血栓，堵塞狹窄的冠狀動脈，導致該血管支配的心肌缺血、損傷、壞死。急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)能夠迅速開通阻塞血管，恢復心肌供血，是目前治療STEMI最有效的方法。急性心肌梗死患者血液處于高凝狀態，血栓負荷重，而PCI可能造成醫源性血管內皮損傷[1], 易發生支架內血栓、再次血管阻塞等缺血并發癥，因此PCI圍術期抗凝治療不可或缺。然而，抗凝治療會增加患者的出血風險，且與患者的不良預后密切相關，故在PCI圍術期進行合理的抗凝治療對于改善患者預后和降低死亡風險十分重要。近年來，新型抗凝藥比伐盧定的臨床應用逐漸增多，《中國經皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[2]將比伐盧定作為STEMI患者PCI圍術期抗凝治療的ⅠA類推薦。然而, 2018年歐洲心臟病學會(ESC)和歐洲心胸外科協會(EACTS)聯合發布的心肌血運重建指南將比伐盧定在STEMI患者PCI術中的使用推薦類別由ⅡA類下降至ⅡB類[3]。此外，2021年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟學會(AHA)/美國心血管造影與介入治療協會(SCAI)發布的冠狀動脈血運重建指南也將比伐盧定作為ⅡB類推薦[4]。目前，比伐盧定抗凝治療與普通肝素抗凝治療的安全有效性優劣仍存爭議，且關于比伐盧定在不同出血風險等級STEMI患者中的療效與安全性的報道較少。鑒于此，本研究將STEMI患者分為低危出血風險等級患者和中高危出血風險等級患者，比較比伐盧定和普通肝素應用于不同出血風險STEMI患者急診PCI圍術期的療效與安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性選取2016年6月—2020年12月在江蘇省蘇北人民醫院行急診PCI手術治療的615例STEMI患者作為研究對象，其中男497例，女118例，年齡21～92歲。納入標準: ① 根據《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[5]中診斷標準確診為STEMI者; ② 發病12 h以內或發病12～24 h且仍伴有不能緩解的胸痛、持續ST段抬高或新發左束支傳導阻滯的STEMI患者; ③ 術中成功植入至少1枚支架者。排除標準: ① 3個月內曾規律使用抗凝藥物治療者; ② 近期有活動性出血或具有出血傾向者; ③ 嚴重肝腎功不全者。根據CRUSADE出血風險評分將615例STEMI患者患者分為低危出血組患者421例(CRUSADE評分≤30分)和中高危出血組患者194例(CRUSADE評分>30分)，再根據不同抗凝方案將低危出血組患者分為低危普通肝素組患者203例、低危比伐盧定組患者218例，將中高危出血組患者分為中高危普通肝素組患者95例、中高危比伐盧定組患者99例。

1.2 方法

所有患者術前嚼服負荷量阿司匹林300 mg與替格瑞洛180 mg, 或者阿司匹林300 mg與氯吡格雷600 mg, 并經橈動脈或股動脈行介入治療。比伐盧定組: 急診PCI手術前先以負荷劑量比伐盧定0.75 mg/kg靜脈注射，隨后術中以1.75 mg/(kg·h)靜脈滴注至手術結束，且術后維持靜脈滴注3～4 h。普通肝素組: 冠狀動脈造影時靜脈注射普通肝素3 000 U, PCI術前靜脈注射普通肝素100 U/kg。術中根據患者血栓情況決定是否使用替羅非班(Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑)，術后多使用低分子肝素抗凝治療3～5 d, 且患者均口服雙聯抗血小板藥物、他汀類藥物等。

1.3 CRUSADE出血風險評分評估

CRUSADE出血風險評分被廣泛應用于急性冠狀動脈綜合征患者出血風險的臨床評估，評分包括8項參數，分別為基線紅細胞壓積(0～9分)、血肌酐清除率(0～39分)、心率(0～11分)、收縮壓(1～10分)、性別(0～8 分)和是否有心力衰竭(0～7分)、糖尿病(0～6分)、既往心血管系統疾病史(0～6分)。CRUSADE評分≤20分為很低危出血風險，評分>20～30分為低危出血風險，評分>30～40分為中危出血風險，評分>40～50分為高危出血風險，評分>50分為很高危出血風險。

1.4 觀察指標

1.4.1 術后冠狀動脈罪犯血管心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級: 記錄患者PCI術后罪犯血管TIMI血流分級情況。0級，血管閉塞，遠端無前向血流; 1級，造影劑部分通過閉塞血管，但不能充盈遠端血管; 2級，冠狀動脈狹窄的遠端可以完全充盈，但顯影慢，造影劑消除慢; 3級，造影劑完全迅速充盈遠端血管并迅速消除。本研究中，TIMI血流分級由3位不同術者采用盲法判斷。

1.4.2 主要心血管不良事件(MACE): 觀察并記錄患者PCI術后30 d內發生的MACE，包括再發心肌梗死、支架內血栓形成、腦卒中和全因死亡。

1.4.3 出血事件: 觀察PCI術后30 d內患者各種出血事件的發生情況。根據歐美出血學術研究會(BARC)2011年提出的出血分型標準[6], 將所有出血事件劃分為BARC 1～5型，其中BARC 2～5型為有臨床意義的出血, BARC 3～5型為嚴重出血。

1.5 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料比較

根據抗凝方案的不同, 615例STEMI患者可分為普通肝素組298例和比伐盧定組317例。比伐盧定組患者年齡大于普通肝素組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組患者在性別、體質量指數、合并癥、既往病史、血小板、血紅蛋白、腎小球濾過率、丙氨酸氨基轉移酶、CRUSADE評分、Killip分級、治療藥物等其他一般資料方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 普通肝素組與比伐盧定組患者一般資料比較

2.2 PCI術后罪犯血管TIMI血流分級比較

低危出血組STEMI患者中，低危比伐盧定組與低危普通肝素組的術后罪犯血管TIMI血流分級比較，差異無統計學意義(P>0.05); 中高危出血組STEMI患者中，中高危比伐盧定組與中高危普通肝素組的術后罪犯血管TIMI血流分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組患者術后罪犯血管TIMI血流分級比較[n(%)]

2.3 PCI術后30 d內MACE發生情況比較

低危出血組STEMI患者中，低危普通肝素組共發生3例MACE, 低危比伐盧定組共發生6例MACE, 2組MACE發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05); 中高危出血組STEMI患者中，中高危普通肝素組共發生11例MACE, 中高危比伐盧定組共發生13例MACE, 2組MACE發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組患者術后30 d內MACE發生情況比較[n(%)]

2.4 PCI術后30 d內出血事件發生情況

低危出血組STEMI患者中，低危比伐盧定組與低危普通肝素組的出血事件發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05); 中高危出血組STEMI患者中，中高危比伐盧定組BARC 2～5型出血發生率、總出血事件發生率均低于中高危普通肝素組，差異有統計學意義(P<0.05), 中高危比伐盧定組BARC 3～5型出血事件發生率亦低于中高危普通肝素組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者術后30 d內出血事件發生情況比較[n(%)]

3 討 論

STEMI患者急診PCI圍術期及時接受有效的抗凝治療具有十分重要的臨床意義，但抗凝治療必然會增加出血風險。相關研究[7]顯示，出血是患者死亡的獨立預測因素，即術后出血會增高患者病死率。因此，如何選擇合理的抗凝藥來平衡缺血和出血風險一直是臨床研究人員關注的焦點，而STEMI患者PCI術中、術后缺血與出血事件的發生情況是評價PCI圍術期抗凝治療效果的重要依據。

普通肝素是目前臨床應用最廣泛的抗凝藥，但其抗凝效果個體差異較大，術中需監測凝血時間，此外還可能導致肝素誘發血小板減少癥的發生[8]。新型抗凝藥物比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑，能夠快速、特異、可逆地與凝血酶結合，具有起效快、半衰期短、實驗室檢測便捷等優點，還具有心血管保護作用[9]。但比伐盧定半衰期短，存在時效性不佳的缺陷，可導致臨床急性冠狀動脈缺血事件發生風險增加，另外其相較于普通肝素價格較高。

相關研究[10-11]結果表明，與肝素或肝素聯合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)相比，比伐盧定組STEMI患者急診PCI術后30 d的MACE發生情況無顯著差異，但術后30 d內出血事件顯著減少，且術后24 h急性支架內血栓的發生顯著增加。BRIGHT試驗[12]對部分患者采用術后延長注射比伐盧定0.5～4.0 h的方法，結果顯示與普通肝素或肝素聯合替羅非班相比，比伐盧定組術后30 d內出血事件的發生率顯著降低，且2組術后24 h急性支架內血栓及術后30 d內MACE發生情況無顯著差異。分析原因，比伐盧定半衰期短，術后存在抗栓空窗期，導致急性支架內血栓形成風險增加，而BRIGHT試驗術后足量延長比伐盧定注射時間可覆蓋術后抗栓空窗期。本研究與BRIGHT試驗[12]研究方法相似，比伐盧定組術后足量維持靜脈滴注比伐盧定3～4 h，患者均無術后24 h急性支架內血栓發生。

3個大型多中心隨機試驗[10-12]均顯示，相較于普通肝素或肝素聯合GPI，比伐盧定能夠顯著降低STEMI患者的出血風險，且BRIGHT試驗[12]發現在高危出血亞組患者[定義為女性、估算腎小球濾過率(eGFR)≤60 mL/min、CRUSADE評分>30分的患者]中，與普通肝素相比，比伐盧定可減少術后30 d、1年內的出血事件，同時不增加MACE的發生。MATRIX試驗[13]顯示，高危出血STEMI患者(定義為eGFR≤60 mL/min的患者)PCI術中使用比伐盧定可降低30 d內死亡事件及主要出血事件的發生。《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[5]和2021年ACC/AHA/SCAI發布的冠狀動脈血運重建指南[4]等均建議高危出血STEMI患者優先使用比伐盧定進行抗凝治療。但關于比伐盧定在高危出血STEMI患者急診PCI圍術期的療效與安全性，目前尚缺少大型的多中心隨機對照研究。

本研究結果顯示，中高危出血STEMI患者中，中高危比伐盧定組、中高危普通肝素組患者的術后TIMI血流分級和再發心肌梗死、支架內血栓、全因死亡等MACE發生情況均無顯著差異，但中高危比伐盧定組BARC 2～5型出血事件和總出血事件的發生率顯著更低，與BRIGHT試驗[12]的研究結果一致。既往研究鮮少提及比伐盧定在低危出血STEMI患者中的抗凝療效與安全性。本研究發現，低危出血STEMI患者應用比伐盧定或普通肝素抗凝在TIMI血流分級、MACE和出血事件方面均無顯著差異，但比伐盧定組的全因死亡例數多于普通肝素組，故仍應引起重視。

綜上所述，相較于普通肝素，中高危出血STEMI患者急診PCI圍術期應用比伐盧定進行抗凝治療能降低出血風險，但并無包括全因死亡在內的最終獲益; 低危出血STEMI患者急診PCI圍術期應用比伐盧定或普通肝素在出血和缺血事件方面均無顯著差異。比伐盧定的價格是普通肝素的數倍，尤其是延長術后給藥時間后，患者的治療費用會大幅增加，故而從成本效益方面考慮，比伐盧定與普通肝素的選用仍有待進一步研究。本研究建議，STEMI患者PCI術前應進行CRUSADE出血風險評估，并根據出血風險選用合適的抗凝藥物。

本研究尚存不足之處，例如本研究為回顧性研究，術中抗凝藥的選擇存在術者的選擇偏倚，且納入樣本量不夠多，觀察時間較短，未來還需增加樣本量開展前瞻性臨床研究進一步深入探討。