2種用藥方案治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效及對血清層黏連蛋白、Ⅳ型膠原、Ⅲ型前膠原的影響

解焱鋒, 朱小華

(江蘇省溧陽市人民醫院/江蘇省人民醫院溧陽分院 感染科, 江蘇 溧陽, 213300)

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的常見肝病, 其會導致肝臟纖維化或(和)炎癥壞死，最終發展為肝硬化甚至肝癌。抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療手段，拉米夫定是較早應用于臨床抗HBV的藥物，其可快速、持續抑制病毒復制，但由于用藥時間延長，其耐藥率較高[1]。對于出現拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，可予以其他核苷(酸)類藥物治療，主要藥物包括阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯等。為進一步提高拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎治療效果，本研究比較替諾福韋酯單藥與阿德福韋酯聯合恩替卡韋對拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的治療效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月—2021年6月江蘇省溧陽市人民醫院收治的慢性乙型肝炎患者150例為研究對象，進行前瞻性研究。納入標準: 年齡35～60歲者; 符合慢性乙型肝炎診斷標準[2]者; 既往接受拉米夫定治療者; 經基因檢測明確拉米夫定耐藥者; 可接受隨訪者; 簽署知情同意書者。排除標準: 合并腎、心、肺等臟器嚴重功能不全者; 合并其他肝病者; 精神疾病患者; 不能按醫囑規范用藥者；惡性腫瘤患者; 對本研究藥物有過敏史患者; 合并免疫系統、血液系統疾病者。150例患者以隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組75例。觀察組男43例，女32例; 年齡37～60歲，平均(46.26±5.17)歲; 乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)水平3.5～7.2 IU/mL, 平均(5.16±0.87) IU/mL; 拉米夫定治療時間24～49個月，平均(31.63±4.91)個月。對照組男41例，女34例; 年齡35～59歲，平均(46.51±5.22)歲; HBV-DNA水平3.8～7.4 IU/mL, 平均(5.09±0.93) IU/mL; 拉米夫定治療時間26～51個月，平均(31.85±4.73)個月。2組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。本研究獲醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組: 阿德福韋酯(四川美大康華康藥業有限公司，國藥準字H20100092), 10 mg/次，口服，1次/d; 恩替卡韋(蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準字H20100129), 0.5 mg/次，口服, 1次/d。觀察組: 替諾福韋酯[葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準字H20153090], 300 mg/次，口服, 1次/d。所有患者隨訪至治療后48周。

1.3 觀察指標

① HBV-DNA轉陰率: 采用熒光定量聚合酶鏈反應測定2組患者治療12、24、48周后的 HBV-DNA水平，HBV-DNA水平低于檢測下限(20 IU/mL)則判定為轉陰。② 肝功能指標: 采集治療前、治療48周后2組患者清晨空腹肘靜脈血4 mL, 以8 cm半徑, 3 500轉/min離心12 min, 分離血清后，采用Cobas6000全自動生化分析儀(德國羅氏公司)對天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平予以測定。③ 肝纖維化指標: 采集治療前、治療48周后2組患者清晨空腹肘靜脈血4 mL, 以10 cm半徑, 3 000轉/min離心15 min, 分離血清后，采用化學發光免疫分析法對血清層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)水平予以檢測，試劑盒購自北京華科泰生物技術股份有限公司。④ 不良反應: 對2組患者治療期間不良反應發生情況予以記錄。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組HBV-DNA轉陰率比較

觀察組治療12、24、48周后HBV-DNA轉陰率分別為61.33%、78.67%、93.33%, 高于對照組的36.00%、57.33%、77.33%, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后HBV-DNA轉陰率比較[n(%)]

2.2 2組肝功能指標比較

治療前, 2組血清AST、TBIL、ALT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療48周后, 2組血清AST、TBIL、ALT水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清AST、TBIL、ALT水平比較

2.3 2組肝纖維化指標比較

治療前, 2組血清LN、Ⅳ-C、PCⅢ 水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療48周后, 2組血清LN、Ⅳ-C、PCⅢ 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平比較 μg/L

2.4 2組不良反應比較

觀察組不良反應發生率為17.33%, 低于對照組的21.33%, 但差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應比較[n(%)]

3 討 論

慢性乙型肝炎發生率較高，患者可出現惡心、乏力、疼痛等癥狀，并會引起不同程度肝功能損害。乙型肝炎不僅危害患者健康，而且會造成極大的社會負擔，如何有效治療該病，一直是臨床研究的熱點。目前，慢性乙型肝炎最主要的治療方法是抗病毒治療，拉米夫定是臨床常用抗HBV藥物，具有較好的效果及安全性，但由于其用藥時間過長，耐藥屏障較低，易出現耐藥情況[3]。對于拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者，需選擇其他藥物進行治療。

阿德福韋酯屬5′-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物，可水解為阿德福韋，從而對病毒合成進行抑制，但該藥物起效慢，且抗病毒能力相對較弱。恩替卡韋屬鳥嘌呤核苷類似物，其進入機體后，經磷酸化，形成三磷酸鹽，該活性成分可與磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，對HBV多聚酶產生抑制作用。研究[4-6]表明，恩替卡韋病毒抑制效果較強，且耐藥性低，安全性高。替諾福韋酯屬開環核苷膦化二酯結構類似物，作為一種新型逆轉錄酶抑制劑，其進入機體后通過水解作用轉變為替諾福韋，后者經磷酸化形成替諾福韋雙磷酸鹽，該活性成分可與5′-三磷酸脫氧腺苷競爭，插入病毒DNA鏈內，對HBV反轉錄酶活性予以抑制，最終達到抗病毒作用[7]。研究[8]表明，替諾福韋酯在單藥、多藥耐藥慢性乙型肝炎患者的治療中，均獲得理想效果，且安全性及耐藥性方面具有顯著優勢。

關于拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的具體用藥方案，目前尚無統一標準。有學者[9-10]認為，對于拉米夫定耐藥聯合阿德福韋酯效果不佳的患者，采用替諾福韋酯治療，可有效提高HBV-DNA轉陰率。另有研究[11]指出，在耐藥慢性乙型肝炎的治療中，替諾福韋酯單藥方案治療效果優于阿德福韋酯聯合恩替卡韋方案。本研究對2種用藥方案進行比較，結果顯示，觀察組治療12、24、48周后HBV-DNA轉陰率均顯著高于對照組，結果與上述報道相符，分析原因可能為替諾福韋酯具有更高病毒學應答率[12], 且生物利用度高，效果不受飲食等因素影響。有學者[13]指出，恩替卡韋長期服用可導致病毒突變，可能是影響其療效的主要原因。慢性乙型肝炎可導致肝功能損害，有研究[14]表明, HBV-DNA水平與AST、ALT等肝功能指標水平呈正相關。本研究中，觀察組治療后肝功能指標情況顯著優于同期對照組，表明替諾福韋酯單藥方案在改善患者肝功能方面更有優勢，分析原因為其能更有效抑制HBV復制，減少肝細胞炎癥壞死。

慢性乙型肝炎病情進展與肝纖維化密切關聯, HBV-DNA水平與肝纖維化程度呈正相關[15]。通過對肝纖維化指標予以檢測，可為病情判斷及療效評估提供參考，其中LN作為非膠原性結構蛋白，在正常肝臟中含量較少，當成纖維細胞增多后，可導致大量LN合成與分泌; Ⅳ-C是構成基底膜主要成分，在纖維組織生成過程中，大量膠原沉積，導致其血清水平異常升高; PCⅢ可反映肝內III型膠原的合成情況，其表達與肝纖維化程度相關。本研究中，觀察組治療后上述指標水平顯著低于同期對照組，考慮原因為替諾福韋酯單藥方案抗病毒作用更明顯，能更有效地控制HBV-DNA水平，從而減少肝損傷，延緩肝纖維化進程。本研究還顯示，2組不良反應發生率無顯著差異，未出現嚴重不良反應，提示2種用藥方案均具有良好安全性。

綜上所述，替諾福韋酯單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的效果顯著優于阿德福韋酯聯合恩替卡韋治療，可有效減少患者肝功能損傷，減輕肝纖維化，且具有較高安全性。