估算的血漿容量在心力衰竭中的研究進展

張燈輝, 郭任維

(1. 山西醫科大學汾陽學院, 山西 汾陽, 032200;2. 山西省汾陽醫院/山西醫科大學附屬汾陽醫院 心內科, 山西 汾陽, 032200)

血管內腔室中血漿的總體積稱為血漿容量(PV), PV超負荷可引起充血，充血定義為由左側心臟充盈壓升高引起的細胞外液積聚的體征和癥狀[1], 臨床可表現為外周水腫和肺水腫。研究[2]表明，充血本身會導致心臟結構、功能狀態的改變，包括心室重構、冠心病進展、神經激素和炎癥激活、血管適應性和心力衰竭(HF)進展。充血增加與患者的發病率和病死率增高有關，緩解充血有助于優化HF患者的治療和管理[3]。PV負荷較高的HF患者可能伴有腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活，而過度的神經激素活化會引起水、鈉潴留，從而導致血液動力學充血和血管外水腫[4], 此外高PV負荷會導致HF患者心肌耗氧量增加、心室進行性擴張、室壁應力增加，從而加劇心肌缺血[5]。因此，控制PV負荷可作為改善HF患者預后的治療目標。放射性同位素分析是測量PV的最佳方法，但其價格昂貴; 患者的癥狀和體征可以一定程度上反映出容量超負荷，但缺乏特異性和觀察者間的差異性，導致其準確性不高; 超聲心動圖可以較為直觀地評估充血狀況，但受設備本身及操作者水平影響，其可復制性不高。一種可以簡單量化患者PV程度的無創指數具有臨床價值和潛在的預后效用。估算的血漿容量(ePVS)可用基于體質量、紅細胞比容、血紅蛋白的公式簡單計算，因其成本低，實用性強，可為不同HF條件下患者的個性化治療提供指導。

1 PV計算公式

目前, PV具有代表性的計算公式分別為Strauss公式與Hakim公式，兩者都可獲得PV的相對值，并基于常規變量(血紅蛋白、紅細胞比容、體質量)進行計算。

1.1 Strauss公式

1.2 Hakim公式

Hakim公式是基于患者的紅細胞比容與干體質量進行計算，具體公式為: 實際血漿容量(aPV)=(1-紅細胞比容)×[a+b×干體質量(kg)]。其中，紅細胞比容是一個分數，男性患者 a=1 530, 女性患者 a= 864, 男性患者b=41, 女性患者b=47.9。而LONGO DL FAS等[8]在之前的文獻中提出了理想血漿容量這一概念，具體公式為: 理想血漿容量(iPV)=c×干體質量(kg), 其中男性患者c=39, 女性患者c=40。隨后LING H Z等[9]根據計算出的aPV與iPV, 推導出相對血漿容量計算公式，即患者偏離理想PV程度的指數，具體公式為: 相對血漿容量(Hakim公式, ePVS)=[(aPV-iPV)/iPV]×100%。

該公式臨床具體應用時，需要獲得患者的血常規報告及干體質量(即在非充血狀態下測量的體質量)，如某男性患者血常規結果提示紅細胞比容為35%, 干體質量為65 kg, 則a=1 530, b=41, c=39, 代入公式計算ePVS為1.08。但在實際臨床中，由于HF患者經常持續水腫，干體質量難以準確測量，故該公式計算的結果可能與實際存在一定偏差。

2 ePVS與實際測量的PV之間的聯系

LING H Z等[9]評估了Hakim公式計算的PV與采用125I標記的人血清白蛋白(125I-HSA)測定的PV間的一致性。125I-HSA被證明是測定PV的金標準。患者仰臥30 min后，取初始血樣，經肘靜脈導管注入185～200 kBq的125I-HAS, 然后每隔60 min從對側手臂定期采集血樣，計算白蛋白的毛細血管逃逸率，結果表明, 30例穩定的男性充血性心力衰竭(CHF)患者的PV測定值與計算出的ePVS呈中度相關(r=0.51,P=0.006), 119例健康受試者的實際測定值與估計值呈中度正相關(r=0.68,P<0.001)。DEKKERS C C J等[10]在10例糖尿病患者中，評估了采用Strauss公式計算的ePVS與采用125I-HSA測定的PV間的一致性，結果顯示兩者具有較好的相關性(兩者林氏一致性指數為0.6,P<0.01)。另一項研究[11]比較了Hakim公式、Strauss公式計算的ePVS與131I標記白蛋白的標準化指示劑稀釋技術測量的PV的相關性，該研究共納入了110例穩定的慢性HF患者，結果表明，用Hakim公式計算的PV與實測值呈中度相關(r=0.64,P<0.001), 而用Strauss公式計算的PV與實測值呈弱相關(r=0.162,P=0.999)。

3 ePVS在不同HF患者中的臨床意義

3.1 慢性HF

研究已經證實，無論CHF患者左心室射血能力如何, ePVS都與其預后密切相關。

一項基于Valsartan心力衰竭試驗(Val-HeFT)的事后分析[9]評估了使用Hakim公式計算的ePVS對246例穩定的射血分數減少型心力衰竭(HFrEF)患者的預后意義。研究中位隨訪時間為387 d (195～682 d), 其中36例患者死亡，該研究結果表明, ePVS作為一個連續變量與患者病死率獨立相關(HR為1.04, 95%CI為1.02～1.07,P<0.01)。而汝奎等[12]回顧性地評估了根據Duarte公式計算的ePVS對HFrEF患者短期預后的影響，該研究結果表明，隨著患者入院ePVS水平的升高，其短期病死率逐漸增高(P<0.05), 且ePVS聯合HF標記物N端前腦鈉素(NT-ProBNP)能夠較好地預測HFrEF的短期生存預后。TOPCAT試驗[13]測試了螺內酯是否可改善慢性穩定型射血分數保留型心力衰竭(HFpEF)患者的臨床結局，該試驗的一項事后分析[14]納入了3 414例穩定的HFpEF患者，并評估了使用Hakim公式計算的ePVS對HFpEF患者臨床結局的影響，結果證明較高的ePVS與心血管死亡、全因死亡和HF住院的風險增大等復合終點獨立相關，且ePVS值越高, HFpEF的長期臨床結果風險越高，尤其是HF住院風險更高, (ePVS每增加5%, HF住院風險增加約10%(HR為1.10, 95%CI為 1.001～1.210,P=0.047)。KOBAYASHI M 等[15]及HUANG C Y等[16]則分別評估了由Duarte衍生的Strauss公式計算的ePVS對HFpEF患者的預后價值及其與HF住院和病死率的關系。KOBAYASHI M等[15]基于TOPCAT試驗的一項事后分析結果表明, Duarte派生的ePVS是一個能夠改善患者風險分層的綜合充血變量。HUANG C Y等[16]則前瞻性地納入了449例患者，研究中位隨訪時間為3 896 d, 基線ePVS的臨界值高于5.5%時，表明PV超負荷狀態和HF患者住院率及病死率的綜合風險增高。此外, DUARTE K等[7]應用Strauss公式評估了1個月瞬時ePVS的預后價值以及從基線到1個月ePVS的變化，結果表明, ePVS降低(即充血減少)與較好的心血管預后獨立相關[獨立于常規實踐中使用的臨床變量，如紐約心臟協會(NYHA)心功能分級等級、Killip等級、體質量、血壓、左心室射血分數(LVEF)和表皮生長因子受體]。但事實上，當血細胞比容下降時, Hakim衍生的ePVS會增加，當體質量下降時, ePVS也會減少。而體質量減輕、血紅蛋白減少被發現與較差的預后相關，并可能與惡病質[17]有關，而不是充血減少，因此該指標在監測充血時可能具有誤導性。

3.2 急性HF

與穩定型HF相比，急性HF患者更易發生充血[18]。對連續納入的1 115例急性心力衰竭綜合征患者進行分析[19], 根據這些患者入院時ePVS(基于Hakim公式計算)分為第1組(ePVS<41.9%,n=371)、第2組(41.9% ePVS<49.0%,n=372)和第3組(ePVS≥49.0%,n=372)。該研究結果證實，急性HF患者的全因死亡率、心臟死亡率和心臟事件發生率隨入院時的ePVS增加而逐步上升(P<0.001), 且在校正了相關的混雜因素后，發現ePVS是急性心力衰竭綜合征患者發生全因死亡率(HR為1.429,P<0.001)、心臟死亡率(HR為1.416,P=0.001)和心臟事件(HR為1.207,P=0.004)的獨立預測因子。一項納入了967例急性失代償性HF患者的觀察性隊列研究[20]顯示, ePVS是急性失代償性HF患者病死率(P=0.012)和死亡或HF住院(P=0.012)的獨立預測因子，且入院時計算ePVS可用于預測急性失代償性HF預后的評估價值。此外，一項研究[21]表明，胸片聯合基于ePVS可提高預測急性HF患者住院病死率的價值。

4 ePVS在其他人群中的臨床意義

接受心臟手術患者的血流動力學對體外循環和心肌功能的波動較敏感，多數患者會存在PV超負荷(隱形充血)[22], 因此，評估術前PV對圍術期患者具有重要意義。一項包括1 887例接受冠狀動脈搭橋術的成年患者的回顧性隊列研究[23]表明，術前ePVS較高(ePVS>-5.6%)與冠狀動脈搭橋術后早期死亡的雙重風險獨立相關，也與并發癥和住院時間延長有關。SHIMURA T等[24]評估了ePVS(基于Hakim公式計算)對經導管主動脈瓣置換術(TAVR)患者預后的影響，該研究計算了2 588例接受TAVR患者的PV狀態，比較了不同分組(ePVS四分位數)患者(Q1, ePVS<5.5%;Q2, ePVS=5.5%～13.5%;Q3, ePVS>13.5%～21.0%;Q4, ePVS>21.0%)的全因病死率和術后2年內HF住院情況，結果顯示，隨著ePVS增加，患者死亡風險逐步增高，且在調整多個混雜因素后,Q3組(HR為1.5, 95%CI為1.08～2.09,P=0.017)和Q4組(HR為1.64, 95%CI為1.14～2.35,P=0.008)與全因死亡率獨立相關。一項研究[25]分析了基于Hakim公式計算的ePVS對3 930例急性心肌梗死(AMI)患者的住院情況和長期(5年)病死率的影響。在3 930例患者中，分別有206例和200例患者在住院期間和出院后5年死亡。在調整相關因素后, ePVS仍是院內死亡(OR為1.02, 95%CI為1.00～1.04,P<0.036)和5年病死率(HR為1.03, 95%CI為1.01～1.04,P<0.001)的獨立預測因子。一項納入了1 534例AMI患者的研究[26]調查了ePVS(基于Duarte衍生)與AMI患者預后之間的關系。該研究表明, AMI患者入院ePVS與住院病死率之間存在“M 型”關系，即較高水平的ePVS與AMI患者較高的院內死亡風險獨立相關，該結論與既往研究結論類似，提示ePVS可有助于識別AMI的高危受試者，但兩者均為觀察性研究，仍需進一步證實ePVS在AMI患者中的臨床作用。

5 ePVS在HF患者中的治療作用

充血是HF患者入院和再入院的重要影響因素之一。因此，減充血治療是HF患者住院治療的關鍵。呼吸困難、端坐呼吸、肺部濕性啰音、頸靜脈怒張和肺或外周水腫的臨床癥狀和體征都表明充血，這些體征對于檢測心臟充盈壓的增加具有參考意義，但檢測肺毛細血管楔壓升高的靈敏度僅有58%, 故需要輔助檢查來檢測缺乏明確臨床體征或癥狀的血流動力學充血[27]。無線植入式血流動力學監測設備可監測右心室壓力，從而顯著降低NYHA Ⅲ級HF患者的住院率[28], 但該檢查費用較高，且為侵入性有創檢查，不易被患者接受。便攜式超聲評估下腔靜脈(IVC)直徑被證明可能是評估HF患者右心房壓力以及PV狀態嚴重程度的一種無創、可靠的新工具[29]，但IVC直徑易受其他因素影響[30-31]。根據血紅蛋白、紅細胞比容及體質量計算的ePVS可能是一種無創、方便、相對可靠及具有成本效益的臨床上指導HF治療的潛在有用工具。

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑是目前公認的糖尿病治療藥物。一項薈萃分析[10]評估了SGLT-2抑制劑達格列凈對ePVS(基于Duarte公式計算)及125I-HSA測量的PV的影響。該研究共納入了4 533例2型糖尿病患者，其中2 295例患者接受10 mg/d達格列凈治療, 2 238例患者接受安慰劑治療。該研究表明在HF患者中，與安慰劑相比，達格列凈可使患者的ePVS降低9.6%(95%CI為8.9～10.2)。一項亞組分析[32]評估了恩格列凈對96例AMI合并CHF患者ePVS(基于Hakim公式計算)的影響，結果表明，與安慰劑相比，連續應用恩格列凈24周，可使患者ePVS下降9.79%。這2項研究均表明ePVS在指導HF患者的容量管理及預后方面有潛在益處，但仍需要更多的前瞻性研究進一步驗證。

6 小結與展望

根據既往研究[16, 33]數據，本文建議將Duarte衍生的Strauss公式計算的ePVS>5.5作為臨床評估HF患者過度充血狀態的一個參照標準，這一閾值的提出有助于臨床上更早地對HF高危患者進行篩選，以便早期判斷、早期治療。估算不同時間點的PV, 并將其變化與HF患者的癥狀、生物標志物及評估患者充血狀態的超聲檢查進行結合，對于HF的長期容量管理和治療效果的評估具有較高的臨床價值，同時為HF患者容量狀態的早期評估提供了新思路。此外, ePVS對評估圍術期及AMI患者預后也具有一定的潛力，但仍需進一步研究證實。