化學(xué)原料藥制備工藝研究

陳希康

（河北仁合益康藥業(yè)有限公司，河北滄州 050000）

近年來，制藥醫(yī)藥行業(yè)正處于迅猛發(fā)展中，企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備日益完善，制藥技術(shù)在不斷突破。制藥企業(yè)為在激烈的市場競爭中占有一席之地，不斷引進(jìn)新技術(shù)，研制新藥品。化學(xué)原料藥不僅對促進(jìn)藥物作用的發(fā)揮有積極意義，而且其數(shù)據(jù)對制備新藥品有重要參考價(jià)值。所以，若要制備新藥品、新試劑，就需在研制初期投入大量化學(xué)原料藥，以確保研制成功。當(dāng)下，醫(yī)學(xué)界醫(yī)藥系統(tǒng)的主流趨勢已向研制新藥品（中西藥結(jié)合）靠攏。我國是化學(xué)原料藥生產(chǎn)大國，但制藥工藝與發(fā)達(dá)國家有差距，在制備過程中，仍暴露出很多問題，我國大部分制藥企業(yè)制備化學(xué)原料藥的生產(chǎn)工藝和制藥設(shè)備還很落后，對化學(xué)原料藥的研究缺乏深度。為盡快扭住此種局面，制藥企業(yè)研究人員應(yīng)不斷更新自身知識儲備，持續(xù)學(xué)習(xí)制備化學(xué)原料藥的最新生產(chǎn)工藝，只有深入研究化學(xué)原料藥的生產(chǎn)工藝，才是制藥行業(yè)實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的根本所在，才能為制藥行業(yè)趕超國際前沿水平增添助力。

1 化學(xué)原料藥制備研究的一般過程

化學(xué)原料藥制備研究過程大致可分成以下六個(gè)階段：第一，確定目標(biāo)化合物。第二，設(shè)計(jì)合成路線。第三，制備目標(biāo)化合物。第四，判斷結(jié)構(gòu)是否正確。第五，優(yōu)化改進(jìn)生產(chǎn)工藝。第六，中試放大研究、推進(jìn)工業(yè)化生產(chǎn)。上述六個(gè)階段是對化學(xué)原料藥制備研究的一般過程，但這六個(gè)階段并非依次進(jìn)行，更不是一蹴而就的，而是研究人員經(jīng)過反復(fù)推敲、調(diào)整、改進(jìn)才可成功完成最終制備研究。因而，在制備研究初期，研究人員需綜合分析多種現(xiàn)有因素，全面評估后續(xù)階段的工作難度及可行性，規(guī)避半途而廢的不良情況。除此之外，需清楚認(rèn)識到：化學(xué)原料藥的制備研究僅是藥品研究的早期階段，后期制備工藝會(huì)受到質(zhì)量、安全性、有效性等多種因素的影響，其要求也會(huì)出現(xiàn)新的變化。就拿我國現(xiàn)有的化學(xué)藥品分類體系來說，若化學(xué)原料藥類別不同，其制備研究過程中呈現(xiàn)的特點(diǎn)便會(huì)存在較大差異。例如創(chuàng)新藥，動(dòng)態(tài)變化、優(yōu)化調(diào)整為化學(xué)原料藥制備工藝研究的典型特征，即便藥品上市后，可能還會(huì)進(jìn)行持續(xù)性改進(jìn)和調(diào)整。而仿制藥則大不相同，因市面上已有同品種藥品，研究人員可在對已上市藥品質(zhì)量進(jìn)行全面對比分析后，再?zèng)Q定采取何種制備 工藝。

2 化學(xué)原料藥制備工藝基本內(nèi)容

2.1 制備工藝的選擇

化學(xué)原料藥制備工藝不僅極其復(fù)雜，而且對操作技術(shù)有著超高的標(biāo)準(zhǔn)要求。若研究人員在制藥過程中出現(xiàn)一點(diǎn)疏忽，都會(huì)給后期各相關(guān)工作帶來嚴(yán)重后果，引起一系列醫(yī)藥事故，威脅制藥人員生命安全等。所以，選取何種制備工藝在制備化學(xué)原料藥的過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。一般來說，藥品化學(xué)反應(yīng)分析法和分離純化法是兩種常用的制備工藝方法，制備工藝的選擇需視藥品制備需求而定[1]。在制備化學(xué)原料藥時(shí)，應(yīng)將藥品化學(xué)反應(yīng)排在第一位，然后再進(jìn)行藥品制備。在有機(jī)合成化學(xué)深入發(fā)展的背景下，其在制備研究化學(xué)原料藥中的應(yīng)用范圍愈發(fā)廣泛。借助有機(jī)合成化學(xué)，可對微小、結(jié)構(gòu)不明的分子物質(zhì)具備更充分的認(rèn)知，對提煉新型藥品試劑有積極意義。同時(shí)，在化學(xué)原料藥的制備過程中，還需確保結(jié)構(gòu)分子之間能產(chǎn)生良好化學(xué)反應(yīng)，故應(yīng)將該因素納入選擇制備工藝方法的考量范圍內(nèi)。此外，分離純化法在制備化學(xué)原料藥中的使用頻率也很高，使用此法需注意的一點(diǎn)是，需從整體分析考慮制備原料、設(shè)備、外部影響因素等。只有嚴(yán)格把控各制備環(huán)節(jié)的安全穩(wěn)定性，才能確保生產(chǎn)出來的化學(xué)原料藥與標(biāo)準(zhǔn)要求相符。

2.2 制備工藝數(shù)據(jù)的積累

制備化學(xué)原料藥的過程中，應(yīng)對制備工藝數(shù)據(jù)做出系統(tǒng)化積累。只有持續(xù)積累制備工藝數(shù)據(jù)，制備工作才能具備可持續(xù)性研究的基礎(chǔ)。化學(xué)原料藥制備本就是一項(xiàng)長期復(fù)雜的艱巨任務(wù)，每個(gè)階段的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對后續(xù)實(shí)驗(yàn)都有著極其重要的參考價(jià)值。制備工藝數(shù)據(jù)若出現(xiàn)任何失誤，都提示化學(xué)原料藥制備工作的失敗已成定局，如此，整體制備工作便會(huì)蒙受嚴(yán)重?fù)p失，研究人員的人身安全也無法得到可靠保障。所以，構(gòu)設(shè)系統(tǒng)化的制備工藝數(shù)據(jù)積累庫至關(guān)重要，制藥研究人員以此為參考，便可對醫(yī)藥產(chǎn)品的穩(wěn)定性與新藥品試劑的可行性做出更精準(zhǔn)的判斷。此外，積累制備工藝數(shù)據(jù)對構(gòu)建過程控制方法和終點(diǎn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)有重要意義，通常，以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)限度為衡量基準(zhǔn)，研究人員還需借助工藝分析數(shù)據(jù)來完成對制備工作的深入研究[2]。

2.3 制備工藝過程控制

制備化學(xué)原料藥時(shí)，需嚴(yán)格把控各制備環(huán)節(jié)質(zhì)量，對每個(gè)步驟進(jìn)行仔細(xì)檢查（圖1）。最終制藥生產(chǎn)檢測并不單單是對制備終點(diǎn)進(jìn)行檢驗(yàn)，而是對初級注冊、各項(xiàng)制備中間體、后期重點(diǎn)檢驗(yàn)等制備工藝過程進(jìn)行整體檢驗(yàn)。制備中間體、各制備環(huán)節(jié)均需對原料藥的質(zhì)量和純度做出可靠保障，將雜質(zhì)水平控制在最低限度內(nèi)。如：若要制備新藥品試劑，申報(bào)注冊階段就應(yīng)建立過程控制關(guān)鍵點(diǎn)、中間點(diǎn)及最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際操控過程，更應(yīng)嚴(yán)格把控原料、所用器皿及反應(yīng)物的質(zhì)量，同時(shí)，必須使用經(jīng)驗(yàn)證合格的制備工藝等。靈活使用多種控制手段，最大限度地確保制備藥品的質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)相符。

圖1 制備工程過程

2.4 起始原料和試劑

化學(xué)原料藥都是從純度較低的商業(yè)化原料及試劑進(jìn)行早期制備研究的。通常來說，制備工藝中的起始原料及試劑都會(huì)有明確的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)、分子式，已有文獻(xiàn)對其化學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)情況做出詳細(xì)說明，申報(bào)注冊階段需附上具體參考文獻(xiàn)[3]。若無文獻(xiàn)支撐，就需將其看作全新化合物，制藥者應(yīng)深入研究該全新化合物的制備工藝、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)、穩(wěn)定性等特征，成立合理的過程控制要求和重點(diǎn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，在申報(bào)注冊時(shí)，提供研究資料。大多數(shù)人可能認(rèn)為溶劑并不會(huì)對制備工藝及產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，但如果化學(xué)原料藥精制溶劑出現(xiàn)某種變化，原料固體形態(tài)很可能會(huì)出現(xiàn)較大改變。溶劑溶解速度、制劑釋放溶出速度、生物利用度等諸多因素都會(huì)使化學(xué)原料藥的晶型、粒度、表面積等固體形態(tài)受到直接影響，所以，溶劑變化直接關(guān)乎著藥品有效性和安全性[4]。就拿難溶解的化學(xué)原料藥來說，若其溶劑是混懸液或固體制劑，該現(xiàn)象會(huì)更為明顯 （圖2）。

圖2 化學(xué)原料藥制備流程

3 優(yōu)化化學(xué)原料藥制備生產(chǎn)工藝的措施

3.1 綜合考慮影響因素，保證制備過程的穩(wěn)定性

制備新藥品新試劑的過程中，制藥者需基于多種因素的綜合考量，對制備工藝做出最優(yōu)化選擇。只有使用科學(xué)合理的制備工藝，才能使化學(xué)原料藥質(zhì)量得到最可靠保障。新藥品新試劑的制備研究包含多種制備工藝，更需經(jīng)過多次檢測。藥品化學(xué)反應(yīng)和分離純化法是兩種使用率最高的制備工藝。由于藥品制備過程十分復(fù)雜，研究人員不僅要熟練使用各種制備工藝，還應(yīng)全面了解制藥影響因素（主觀和客觀因素）。如：在進(jìn)行化學(xué)原料藥制備時(shí)，制藥者需綜合考慮原料試劑的可獲得性、生產(chǎn)設(shè)備、操作人員、制藥成本、產(chǎn)品兼容性等多種因素，在對各影響因素進(jìn)行細(xì)化分析后，選擇最佳制備工藝[5]。只有充分考慮到各影響因素的每個(gè)細(xì)節(jié)，并作出應(yīng)對處理，才能使藥品制備的穩(wěn)定性、重現(xiàn)性得到有效保障。

3.2 成立制備工藝質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，確保制藥安全性

若要成功制備化學(xué)原料藥，離不開嚴(yán)格制備工藝標(biāo)準(zhǔn)的約束。只有緊抓制備工藝各環(huán)節(jié)質(zhì)量，才能最大限度地保障制藥質(zhì)量和安全性。研發(fā)新藥時(shí)，需嚴(yán)格檢驗(yàn)制備試劑和起始原料。參考制備工藝質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，詳細(xì)注明試劑和原料的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)、分子式。在申報(bào)注冊階段，詳細(xì)標(biāo)記試劑和原料的化學(xué)性質(zhì)、特征和所含雜質(zhì)[6]。依照已發(fā)表參考文獻(xiàn)對試劑和原料進(jìn)行輔助標(biāo)記，在申報(bào)注冊時(shí)隨研究資料一起提供。新型化合物則需依照試劑和原料檢測結(jié)果，成立新的檢查標(biāo)準(zhǔn)，并做好該化合物穩(wěn)定性、分子式、雜質(zhì)等研究內(nèi)容的詳細(xì)標(biāo)記。

3.3 加強(qiáng)對制備工藝細(xì)節(jié)的質(zhì)量控制，不斷降低雜質(zhì)水平

化學(xué)原料藥的制備過程包含眾多環(huán)節(jié)，從整體來說，可謂是一項(xiàng)復(fù)雜且艱巨的任務(wù)。在制備化學(xué)原料藥時(shí)，需嚴(yán)格檢驗(yàn)各制備工藝環(huán)節(jié)的細(xì)節(jié)和質(zhì)量。一般來說，化學(xué)原料藥的制備由確定目標(biāo)化合物、設(shè)計(jì)合成路線、制備目標(biāo)化合物、結(jié)構(gòu)確證等六個(gè)階段組成。各個(gè)階段都需研究人員投入百分之百的精力去深入研究并持續(xù)推敲改進(jìn)，保證無任何操作失誤等不良現(xiàn)象，最大限度地確保制藥工作的可行性。若已完成化學(xué)原料藥的后期制備工作，還要全面檢查、綜合評估新藥品性能和特征。所以，在制備化學(xué)原料藥的過程中，先進(jìn)制備工藝技術(shù)作為先決條件，其重要性不言而喻，但各制備環(huán)節(jié)的質(zhì)量同樣不可忽視，只有嚴(yán)抓細(xì)節(jié)，才能有效提升制藥質(zhì)量，將雜質(zhì)水平降低到最小范圍內(nèi)。

4 結(jié)論

制備工藝的設(shè)計(jì)、選擇、實(shí)施過程直接決定了產(chǎn)品質(zhì)量。產(chǎn)品質(zhì)量的好壞是由設(shè)計(jì)到生產(chǎn)這一整體過程的質(zhì)量而定。檢驗(yàn)結(jié)果直接代表著產(chǎn)品質(zhì)量，然而，檢驗(yàn)項(xiàng)目或檢驗(yàn)方法都僅僅是從某些方面反映了產(chǎn)品質(zhì)量[7]。產(chǎn)品用途是衡量產(chǎn)品質(zhì)量好壞的重要標(biāo)準(zhǔn)，如藥品的安全性和有效性是否可靠是評估其質(zhì)量的重要指標(biāo)。所以，在選擇制備工藝時(shí)，認(rèn)為只要原料藥純度符合要求便代表制備實(shí)驗(yàn)的成功的觀點(diǎn)是片面的，制藥者應(yīng)基于制備工藝設(shè)計(jì)、實(shí)施、改進(jìn)等過程的綜合考量來評估藥品的安全有效性和質(zhì)量。此外，合適的制備工藝技術(shù)完全能支撐連續(xù)、穩(wěn)定的高質(zhì)量生產(chǎn)，所以，檢驗(yàn)工作也是制備工藝研究的重要一環(huán)。雖然指導(dǎo)原則尚未對驗(yàn)證技術(shù)要求做出詳細(xì)說明，但制藥者仍需遵循過程控制理念。制藥企業(yè)需充分認(rèn)識到工藝驗(yàn)證對保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的重要作用，依照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，嚴(yán)格落實(shí)工藝驗(yàn)證的工作，將藥品生產(chǎn)、質(zhì)控的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)降至可控范圍內(nèi)。我國雖是化學(xué)原料藥生產(chǎn)大國，但仍需積極引進(jìn)國外先進(jìn)工藝技術(shù)，吸取國外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，并不斷優(yōu)化改進(jìn)化學(xué)原料藥制備工藝，深入分析研究藥品研制和檢驗(yàn)，研發(fā)高質(zhì)量、高純度的藥品，以更好地助力醫(yī)藥行業(yè)穩(wěn)定發(fā)展。