鹽酸左旋咪唑滴丸的制備與含量測定

丁莉倩

（江蘇省泰興中等專業(yè)學(xué)校，江蘇泰興 225400）

滴丸劑指藥物與基質(zhì)混合加熱熔融后滴入不相作用的冷凝液中冷卻收縮形成的丸狀制劑。

鹽酸左旋咪唑是一種廣譜性驅(qū)蟲藥和免疫調(diào)節(jié) 藥[1]，它既可以影響動(dòng)物體內(nèi)的蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲等蟲體的代謝，也可以通過提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力來增強(qiáng)體液免疫功能和細(xì)胞免疫功能[2]，從免疫方面提升機(jī)體對(duì)抗寄生蟲的能力。

目前，鹽酸左旋咪唑分三種劑型，分別是糖漿劑、顆粒劑、片劑[3]。糖漿劑溶解時(shí)間過長，易被感染而變質(zhì)。顆粒劑需要嚴(yán)格地制備包裝方法和包材，相對(duì)成本較高，且該劑型容易潮解，一般保質(zhì)期都較短。片劑也有許多不足，如受到輕微沖擊就易破碎[4]；片劑比其他固體制劑難以制備，必須有成熟的設(shè)計(jì)方案；若片劑含揮發(fā)性成分，則藥品不適合長期保存[5]。因此，滴丸以其操作方便、生產(chǎn)率高、質(zhì)量穩(wěn)定、吸收迅速、生物利用度高等特點(diǎn)優(yōu)勝于其他劑型。為了研究影響鹽酸左旋咪唑滴丸形成的各個(gè)因素，本實(shí)驗(yàn)采用正交試驗(yàn)方法確定該制劑的最佳生產(chǎn)工藝，為新劑型的進(jìn)一步開發(fā)提供重要參考。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

多功能滴丸機(jī)（DWJ 2000S，煙臺(tái)康達(dá)爾）；旋渦混合儀（XW-80A，海門市其林貝爾）；電子天平（JJ3000，常熟市雙杰）；崩解儀（BJ-2，天津新天光）；紫外可見分光光度計(jì)（UV2550，島津）。

1.2 試劑

鹽酸左旋咪唑（LEH1801004，山東魯抗舍里樂）；PEG4000（1401207，上海展云）；PEG6000（1311147，上海展云）。

2 鹽酸左旋咪唑滴丸制作工藝的篩選與優(yōu)化

2.1 制備工藝

取適量的PEG4000、PEG6000和鹽酸左旋咪唑于燒杯中，水浴鍋中加熱成液體，用旋渦混合儀將氣泡震出，接著倒進(jìn)滴丸機(jī)中制備，將制得的滴丸用濾紙吸干表面硅油即得鹽酸左旋咪唑滴丸。再以滴丸重量差異、硬度和圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，重量差異由大到小為1～10分，圓整度由差到好為1～10分，硬度由軟到硬為1～5分，綜合評(píng)分=重量差異評(píng)分+圓整度評(píng)分+硬度評(píng)分，得分越高者質(zhì)量越好。

2.2 滴丸制備單因素分析

2.2.1 基質(zhì)的選擇

實(shí)驗(yàn)室常用基質(zhì)有PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆、氫化植物油等[6]。鹽酸左旋咪唑做成滴丸是為提高生物利用度和加快起效時(shí)間，應(yīng)選用水溶性基質(zhì)，故選擇PEG4000、PEG6000為分散基質(zhì)，其他條件不變，設(shè)計(jì)空白實(shí)驗(yàn)，滴丸的綜合評(píng)分見表1。

表1 基質(zhì)配比選擇表

從表1可以看出，當(dāng)PEG4000含量高時(shí)，所得滴丸的綜合評(píng)分較好。因此得出當(dāng)PEG4000∶PEG6000 為1∶0，1∶1，2∶1時(shí)，制備的滴丸比較好。

2.2.2 藥液溫度的選擇

分別在70～75℃、80～85℃、85～90℃和95～100℃四個(gè)藥液溫度下進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，綜合評(píng)分結(jié)果見表2。實(shí)驗(yàn)得出當(dāng)藥液溫度為70～75℃、80～85℃和95～100℃時(shí)，所得滴丸的質(zhì)量較好，但當(dāng)藥液溫度為95～100℃時(shí)，滴丸的重量差異特別大，因此選擇70～75℃、80～85℃和85～90℃進(jìn)行正交試驗(yàn)。

表2 藥液溫度選擇表

2.2.3 滴距的選擇

在5～8cm調(diào)節(jié)滴距（滴管口到冷凝液的距離），其他條件不變（PEG4000∶PEG6000=2∶1，藥液溫度為80℃，滴速為45d/min）進(jìn)行滴制。當(dāng)?shù)尉噙^小時(shí)，液滴容易被油面撞成小液滴，滴丸的圓整度差，易拖尾，重量差異也較大；當(dāng)?shù)尉酁?cm和8cm時(shí)，所得滴丸的質(zhì)量較好。因此選擇6cm、7cm和8cm進(jìn)行正交試驗(yàn)。

2.2.4 滴速的選擇

分批次調(diào)節(jié)滴速為20、30、40、45、50d/min，固定其他條件（滴距為8cm，藥液溫度為80℃，PEG4000∶PEG6000=2∶1）進(jìn)行滴制，篩選出綜合較優(yōu)的方案。結(jié)果顯示滴速過慢時(shí)容易拖尾，滴丸不圓整，重量差異較大；而當(dāng)?shù)嗡贋?0、45和50d/min時(shí)，所得的滴丸質(zhì)量較好。

2.3 正交試驗(yàn)

確定四個(gè)因素為基質(zhì)比例（A）、藥液溫度（B）、滴距（C）和滴速（D），將0.2g的鹽酸左旋咪唑藥粉和10g基質(zhì)混合加熱熔融后進(jìn)行滴制[7]。采用L9（34）正交設(shè)計(jì)法篩選出最優(yōu)處方，表3為因素水平結(jié)果，表4為正交試驗(yàn)結(jié)果。

表3 因素與水平

表4 正交試驗(yàn)結(jié)果

綜合分析得出該滴丸最佳工藝條件為A1B2C3D3，即PEG4000∶PEG6000為1∶0，滴 速 為50d/min，滴距為8cm以及藥液溫度為80～85℃時(shí)滴丸成型效果最好，呈圓球形，平均質(zhì)量為0.0377g，丸重差異系數(shù)為0.65%，滴丸直徑及溶散時(shí)限均符合標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 驗(yàn)證工藝

根據(jù)正交試驗(yàn)得出的最佳工藝條件所制得的滴丸呈乳白色，圓形規(guī)整，大小色澤均勻。每批取六丸鹽酸左旋咪唑滴丸，依據(jù)2020版《中國藥典》四部中丸劑的“溶散時(shí)限檢查法”（通則0108）進(jìn)行試驗(yàn)[8]，兩批樣品的溶散時(shí)限分別為8.5min、8.0min，均符合規(guī)定。

3 紫外分光光度法測定鹽酸左旋咪唑

3.1 空白輔料、鹽酸左旋咪唑的紫外光譜

取0.005g最優(yōu)處方制得的空白輔料滴丸配制成水溶液于500mL容量瓶中，在200～400nm掃描紫外光譜，結(jié)果在213.4nm處基質(zhì)沒有吸收峰，說明基質(zhì)對(duì)主藥吸光度沒有影響。

3.2 工作曲線

取0.01g鹽酸左旋咪唑至1000mL容量瓶中配成10μg/mL的水溶液，接著將配制好的溶液分別在五個(gè)燒杯中稀釋成2、4、6、8、10μg/mL的溶液。用蒸餾水作為空白對(duì)照，在213.4nm的波長處測量吸光度，進(jìn)行線性回歸，得工作方程：y=0.05350x-0.00548（r2=0.99987），證明鹽酸左旋咪唑在2～10μg/mL線性關(guān)系良好。

4 含量測定

取10粒最佳處方制成的鹽酸左旋咪唑滴丸配成水溶液，在1000mL容量瓶中定容，再用紫外分光光度計(jì)掃描該溶液，得出其吸光度和濃度，結(jié)果見表5。

表5 含量測定表

5 結(jié)束語

本實(shí)驗(yàn)選用DWJ 2000S多功能滴丸機(jī)制備滴丸，發(fā)現(xiàn)不同的藥液溫度、滴距、滴速會(huì)對(duì)滴丸的形貌即圓整度和丸重產(chǎn)生影響，而且對(duì)滴丸的收率也有很大的影響。經(jīng)過對(duì)鹽酸左旋咪唑滴丸進(jìn)行正交試驗(yàn)和含量的測定，得出了最優(yōu)處方。最后通過篩選，得出最佳方案為A1B2C3D3，即PEG4000與PEG6000質(zhì)量比為1∶0，藥液的溫度為85～90℃，滴速為50d/min，滴距為8cm。另制備兩批和方案A1B2C3D3一樣處方的滴丸進(jìn)行驗(yàn)證，證實(shí)該方法為最佳方案。最后利用紫外分光光度法進(jìn)行含量測定，測得主藥含量占標(biāo)示量的比例為70.4%左右，由于藥物微溶于硅油以及實(shí)驗(yàn)中的藥物混合不均勻等因素，故實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定誤差。