探討瓊南地區新生兒高促甲狀腺素血癥的流行病學特征

張雪梅 謝邦貴 陳小冰 嚴燕燕 陳求凝

新生兒血清促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平增高而游離甲狀腺素血癥游離甲狀腺素（free thyroxine in blood，FT4）在正常參考范圍內，稱為高TSH血癥[1]。近年來，各醫院新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit，NICU）發展迅速，為高危兒的高TSH血癥早期發現提供了方便，目前治療和轉歸的研究報道漸增多[2]。既往研究表明[3]：對新生兒疾病篩查普及，新生兒的低甲狀腺素血癥（hypothyroxinemia，HT）發生率逐年提高，剛出生的體內甲狀腺激素水平發生快速且明顯的變化，最后表現出正常、持續高TSH及臨床甲減多種轉歸形式。在臨床中較常見新生兒HT，其最后的轉歸結果不同，目前仍無統一治療新生兒HT的標準。甲狀腺激素是治療HT患兒的一種重要方式。相關研究指出[4]：周齡在2周以上患兒，TSH水平在10 mU/L以上時，需要盡早進行有效治療；若未給予相應治療的患兒，周齡在4周時需要復查甲功，一旦結果仍然異常，此時需進行有效治療。臨床中關于瓊南地區新生兒疾病特點研究較少。本項目組對2016年1月1日—2018年12月31日瓊南地區新生兒疾病篩查并進一步檢驗血液TSH及游離甲狀腺素FT4，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例納入標準為2016年1月1日—2018年12月31日瓊南地區新生兒76 094例，確診為高促甲狀腺素血癥新生兒2 461例，男1 427例（58.0%），女1 034例（42.0%），因缺氧、發紺、黃疸、早產、過期產、母孕糖尿病、妊高癥等高危因素住院確診高危兒1 826例（74.2%），足月正常分娩患兒635例（25.8%），合并癥主要有不同程度的黃疸、哭聲低、哭鬧、便秘、腹脹、水腫、臍疝、反應差、喂養困難、貧血等臨床表現。本研究經醫院倫理委員會審批，患者/家屬在同意書中簽字。

1.2 方法

采用自行設計的調查表對新生兒的資料進行詳細記錄并進行分析，內容包括：姓名、年齡、性別、民族、地址、分娩方式、孕母情況、隨訪情況等，調查問卷信度系數（Cronbach's α）為0.832；瓊南地區各產科醫院采取2016年1月1日—2018年12月31日新生兒出生72 h后的收集其足底血，將其滴于篩查專用濾紙上，干燥后送海南省篩查中心檢測，篩查覆蓋率99%以上，篩查測定TSH值；另一種情況是新生兒出生時或新生兒期出現高危因素在新生兒科住院期間直接做了確診檢查明確診斷，確診驗血瑞士羅氏E-601電化學免疫發光儀，正常參考范圍為TSH（0.34～5.6 mU/L），血清游離甲狀腺素FT4（7.86～14.41 pmol/L）。

1.3 診斷標準及處理方法

參照《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識》[5]。血清FT4降低、TSH升高為原發性甲狀腺功能減退癥的診斷標準。血清FT4正常、TSH升高為高TSH血癥診斷標準。本研究對FT4正常、TSH在5.6 MU/L以上的高TSH血癥的新生兒給予相應劑量的左甲狀腺片（levothyroxine tablets，L-T4）替代治療，起初給予5 μg/（kg·d），1天1次，2周后接受復查，結果正常繼續服藥，1個月、3個月、以后每3個月復診至3歲其間對兒童精神狀態正常隨訪，體格發育以《2006版世界衛生組織兒童生長發育標準》[6]為參考標準，其頭圍、身高、體質量均在正常參考值之間，體檢甲狀腺素無腫大、心肺及腹部未見異常。

2 結果

2.1 流行病學特征

2.1.1 瓊南地區2016—2018年高TSH血癥發病率 2016年1月1日—2018年12月31日瓊南地區新生兒76 094例，確診為高促甲狀腺素血癥新生兒2 461例，發病率每年從2.75%上升至3.65%，有上升的趨勢，見表1。

表1 瓊南地區2016—2018年高TSH血癥發病率 [例（%）]

2.1.2 瓊南地區高TSH血癥人群分布特點 瓊南地區發病率三亞占3.66%；樂東占2.51%；陵水1.89%；五指山占2.51%；保亭占2.33%；其中，三亞比例最高，見表2。

表2 瓊南地區高TSH血癥人群分布特點 [例（%）]

2.1.3 母孕期及家庭情況 2016—2018年母孕期有心情憂慮時間較長者1 752例（占71.2%），孕母在孕期保胎治療2 289例（93.0%），母孕期糖尿病嬰兒1 292例（52.5%），有2 132例（86.6%）為母孕期有甲狀腺功能異常者，母親孕期妊高癥者1 769例（71.9%），19例母親孕期有服藥治療，隨訪情況中按時隨訪有2 307例（93.74%）；父母育兒態度關注有2 337例（占95.0%）；孕期保健、營養較差，家庭經濟月均收入≤5 000元1 955例（占79.4%），家庭經濟均收入月＞5 000元506例（20.6%），孕期保健較好，營養好。

2.1.4 剖宮產原因及構成比 高TSH血癥患兒的孕母分娩方式，因各種原因剖宮產者1 658例（占67.4%），有宮內窒息史1 892例（76.9%），數據顯示以剖宮產、窒息史多見，陰道分娩803例（占32.9%），見表3。

表3 剖宮產原因及構成比

2.2 隨訪項目

一般發育指標：頭圍、體質量、身高；體格檢查：心肺、肝脾腎、甲狀腺、皮膚、外貌；實驗室檢查：甲狀腺功能，所有召回隨訪均檢查兒童精神狀態，體檢甲狀腺未發現腫大，腹部及心肺無異常。

2.3 高TSH血癥患兒結局

高促甲狀腺素血癥轉歸即為TSH水平正常、顯著甲狀腺功能減低癥與持續高甲狀腺素血癥；本研究所有高TSH血癥兒童隨訪至1～3歲，156例（6.3%）確診為永久性原發性甲狀腺功能減退癥，需要繼續服藥；1 062例（43.2%）為持續高甲狀腺素血癥，需要繼續服藥，此類患兒可以服藥2歲后試停藥，并跟蹤復查甲狀腺功能6個月（分別在停藥后半個月、1個月、3個月、5個月、6個月），一般是停藥后隨訪6個月未用藥即考慮為暫時性甲狀腺素功能低下；1 243例（50.5%）服藥過程中或未回院復診、或已自行停藥，停藥跟蹤復查TSH水平正常，生長發育正常；共有17例（0.7%）發育落后，未發現兒童精神狀態異常者。

3 討論

高促甲狀腺素血癥是臨床兒科一種常見疾病。高促甲狀腺素血癥發生的主要病因是小兒體內隱性的內分泌功能失調[7]。包括TSH不敏感綜合征、甲狀腺素不敏感綜合征和亞臨床甲狀腺功能減低在內的一組疾病，該組病癥表現復雜[8]。其臨床特征表現為TSH水平顯著增高，FT4水平處于正常范圍，高促甲狀腺素血癥患兒中部分為先天性甲狀腺素血癥功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH），該疾病是導致兒童智力發育遲緩的常見病因之一[9]。

本次研究還發現高TSH血癥患兒以高危兒多見：以低出生體質量兒、早產兒，窒息者，母孕期母親心情憂郁者，孕母在孕期保胎治療，母孕期糖尿病嬰兒，母親因甲狀腺功能異常、妊高征、母有心臟病者多見。高危兒為何出現病理新生兒甲狀腺激素變化原因尚不清楚，分析原因主要有以下幾種[10]：（1）機體因疾病的作用，使其位于應急狀態，機體代謝發生變化，外周組織中T4向轉化T3的量降低，同時加上因疾病影響，使其對甲狀腺T3、T4的生成產生抑制[11]。（2）部分新生兒、早產兒垂體-甲狀腺軸、下丘腦仍未發育成熟、母親碘缺乏或過多碘接觸、非正常甲狀腺功能等促使新生兒一過性甲狀腺素功能低下[12]。（3）藥物或溫度促使TSH升高[13]。（4）先天性甲狀腺異常，以上原因均有可能造成患兒高TSH血癥[14]。

本研究是全部患兒給予左甲狀腺片（L-T4）按5 μg（/kg·d），每日晨頓服，2周后復查結果調整藥物劑量，治療期間對患兒的甲狀腺功能進行嚴格隨訪，了解是否需要酌減藥量或停藥，隨訪2～3年，全部隨訪患兒（除了17例患兒外）一般狀況均表現良好，且智力發育正常。因替代療法是高TSH血癥的主要治療方式，患兒治療的依從性和治療效果與患兒父母的育兒態度、隨訪情況密切相關，血清學檢查結果提示增減藥物劑量，隨訪過程中未發現有造成不良反應的情況[15]。

綜上所述，對高甲狀腺素血癥患兒進行早期的診斷和治療，在進行新生兒疾病篩查的基礎上，對篩查出異常的患兒實施早期發現、早期診斷、早期干預，對患兒的體格發育、認知能力、智力發育均具有積極意義。本研究首次對瓊南地區新生兒展開高TSH血癥流行病調查，初步掌握該地區的人群特征，跟蹤隨訪了治療患兒的精神狀態和體格發育情況，雖然樣本量不多，由于是瓊南地區少數民族海邊城市，但為衛生計生部門建立和實施符合本地區實際情況的高促甲狀腺素血癥干預模式奠定基礎。