吉非替尼對晚期非小細胞肺癌化療失敗后的臨床觀察

張秋麗

肺癌在全球范圍內發病率、死亡率均位居第一，主要起源于支氣管黏膜或氣管，盡管無傳染性，但呈現出明顯的家族聚集特點及遺傳易感性，根據病理特點如病灶位置、轉移情況等的不同可劃分為不同類型，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）所占比重高，80%以上肺癌患者屬于NSCLC[1]。NSCLC在早期不容易被發覺，主要表現為咳嗽、痰中帶血，容易被忽視，多數患者體檢時發現，往往已經進入中晚期，部分甚至轉移，已經不適合手術切除治療，治療難度大、預后差[2]。NSCLC病因機制復雜，考慮與環境、遺傳、免疫及營養等多種因素有關。通常對于晚期NSCLC患者化療是可靠方案，近年來新型化療藥物的出現，NSCLC治療有了更多可能性，但基于患者個體差異的影響及耐受性不同，5年生存率仍較低，化療失敗率高[3]。隨著近年來醫療衛生技術的進步及分子靶向治療的進展，吉非替尼在晚期NSCLC治療中得以應用，其作為一種表皮細胞生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），能夠對腫瘤血管生成起到抑制作用，通過對酪氨酸激酶的選擇性抑制，使得該信號傳導系統被阻斷，將惡性腫瘤形成中的重要環節切斷，促進腫瘤凋亡。為探究其應用效果，選取2018年12月—2020年12月內蒙古自治區赤峰市醫院腫瘤內科共收治120例晚期NSCLC化療失敗患者，對研究結果進行匯總，詳細見如下報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年12月—2020年12月內蒙古自治區赤峰市醫院收治NSCLC患者，共計120例，均為晚期患者，且經過化療治療失敗，所有患者入院后編號，按照隨機數字表分為n=60的兩個組別。觀察組：男（34例）、女（26例），年齡42～77歲，平均（59.63±4.02）歲，病理類型：鱗癌4例，腺癌35例，腺鱗癌21例；TNM分期：ⅢB期24例，Ⅳ期36例。對照組：男35例、女25例，年齡41～78歲，平均（59.53±4.09）歲，病理類型：鱗癌3例，腺癌38例，腺鱗癌19例；TNM分期：ⅢB期25例，Ⅳ期35例。兩組差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）胸部X線、MRI檢查診斷確診為NSCLC，且均處于晚期[4]。（2）患者表示知情，自愿配合，醫學倫理委員會許可。（3）患者年齡41～78歲，可正常交流；（4）經過化療評估顯示治療失敗；（5）能夠準確回答醫師問詢，溝通交流正常，配合度佳。排除標準：（1）臟器受到嚴重損害或衰竭；（2）精神意識混亂、不清；（3）同時合并其他類型惡性腫瘤；（4）不配合調查或用藥，拒絕溝通；（5）免疫缺陷及凝血障礙；（6）經檢查存在其他肺部相關疾病；（7）資料缺失、不全；（8）藥敏試驗顯示患者過敏。

1.3 方法

對照組：給予多西他賽（江蘇奧賽康，國家藥準字H20080443，規格：1 mL：40 mg）治療，治療前1天給予患者地塞米松口服，16 mg/次，1次/d，連用3 d，給予多西他賽靜脈滴注，藥物用量以75 mg/m2為宜，靜脈滴注1 h，21 d/次。觀察組：給予吉非替尼（廠家正大天晴藥業，國家藥準字H20193135，規格：0.25 g/片）口服治療，給藥劑量為每次250 mg，每天進行1次治療。治療時間為3個月。治療期間監測兩組患者有無不良反應發生，并積極進行處理，針對不良反應嚴重且無法耐受者應對用藥劑量做出相應的調整或暫停治療。

1.4 觀察指標

對患者進行免疫功能及生活質量評估，做好記錄，統計分析其改善程度，采集患者肘部靜脈血，測定腫瘤標志物水平，觀察實驗室指標改善情況，判斷療效，監測不良反應，記錄并組間比較。（1）腫瘤標志物水平檢測。需要清晨空腹采血，離心處理后（5 min）分離血清，盡早完成檢測。血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）指標檢測方法為化學發光免疫法；采用電化學發光檢測法對血清細胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）水平予以檢測，糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）采用ELISA法檢測。免疫功能指標采用ReLIA II-多功能免疫檢測儀（北京海富達科技有限公司）檢測。（2）生活質量采用QOL-75量表，圍繞軀體健康、心理健康、物質生活、社會功能4項指標進行評估，每項賦分總分100分，生活質量越好對應的分值越高。（3）療效標準。完全緩解（complete remission，CR）：各項癥狀未再出現，臨床指標經檢測發現均已正常，靶病灶消失，未出現新增病灶，1個月以上無進展。部分緩解（partial remission，PR）：經治療癥狀較入院時有改善，但尚未完全恢復，靶病灶減小，1個月以上無進展；疾病穩定（stable disease，SD）：靶病灶縮小但未達到PR。疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶增加，或可見新病灶的出現。總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%[5]。

1.5 統計學處理

腫瘤標志物水平、生活質量評分等以及臨床療效等數據均應用SPSS 22.0軟件進行處理，計量資料表示為（±s），采用t檢驗；計數資料表示為n（%），采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腫瘤標志物水平比較

各項腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1、CA125參數經統計學軟件處理顯示治療后均較治療前有所降低，差異有統計學意義（P＜0.05），組間比較治療前兩組差異無統計學意義（P＞0.05）,治療后觀察組均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者腫瘤標志物水平比較（ng/mL，±s）

表1 兩組患者腫瘤標志物水平比較（ng/mL，±s）

注：t1/P1值表示兩組治療前比較，t2/P2值表示兩組治療后比較。

2.2 兩組免疫功能指標比較

檢測患者免疫功能指標，可以發現治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+提高，CD8+降低，統計學計算顯示差異有統計學意義（P＜0.05），統計學軟件計算組間差異顯示治療前差異無統計學意義（P＞0.05），治療后差異比較有統計學意義（P＜0.05），具體見表2。

表2 兩組免疫功能指標比較（±s）

表2 兩組免疫功能指標比較（±s）

注：t1/P1值表示兩組治療前比較，t2/P2值表示兩組治療后比較。

2.3 兩組生活質量評分比較

患者各項生活質量評分在治療前差異有統計學意義（P＜0.05），組間比較治療前差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組較對照組提高顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組生活質量評分比較（分，±s）

表3 兩組生活質量評分比較（分，±s）

注：t1/P1值表示兩組治療前比較，t2/P2值表示兩組治療后比較。

2.4 兩組患者治療效果比較

患者總緩解例數比較，觀察組（n=50）多于對照組（n=40），組間差異經統計學處理差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應發生率比較

兩組患者治療期間均有不良反應發生，但觀察組僅占11.7%，較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），不良反應詳細類型及占比情況見表5。

3 討論

NSCLC是老年多發病，病因機制復雜，發病率逐年攀升[6]。文獻報道[7-8]，肺部血供豐富，主要來源于支氣管與肺循環，當出現NSCLC后會轉移至血道，但在臨床上缺乏典型的表現，不利于早期檢出。當發展到一定程度會使得心、腎等系統受累，錯失了手術最佳時機，為臨床治療增加了難度，5年生存率低。化療是臨床治療晚期NSCLC的常見手段，主要以含鉑類化療方案為主，其對于患者部分癥狀有效，可使得癌細胞轉移受到不同程度抑制，但藥物毒副作用大，容易出現胃腸道反應、脫發以及皮疹等不良反應，部分患者由于無法耐受藥物不良反應抗拒治療，導致化療失敗[9]。

臨床針對化療失敗晚期NSCLC患者多強調延長患者生存期、提高生活質量。通常，化療失敗后多選擇多西他賽、長春瑞濱等二線化療藥物治療，但藥物不良反應大，患者經過一次失敗治療，接受度不高，效果不甚理想[10]。以往研究[11]報道，晚期NSCLC患者多存在EGFR表達量增加，EGFR酪氨酸激酶家族能夠在細胞內傳導細胞外信號，在阻斷細胞凋亡方面具有一定的作用，能夠促進腫瘤細胞活性及侵襲性的增強，基于這一機制給予EGFR及其信號傳導的靶向治療能夠實現對腫瘤細胞增殖及血管生成的抑制。此次研究觀察組患者接受的是吉非替尼治療，從治療結果看，觀察組總有效率為83.3%，高于對照組，體現了該治療方案的有效性。作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，吉非替尼能夠與ATP產生競爭性結合，進而實現對EGFR細胞中酪氨酸激酶域自磷酸化的抑制，使得下游信號傳遞被阻斷，在抑制腫瘤血管生成、細胞增殖方面有著顯著的作用[12]。吉非替尼作用于機體，可使得人腫瘤細胞衍生系腫瘤生長受到顯著的抑制，在實施放化療治療及激素藥物治療時，抗腫瘤活性能夠得到顯著提升，應用于晚期NSCLC患者，癥狀改善更明顯。以往有學者[13]在研究中發現針對一線化療失敗的晚期NSCLC患者給予吉非替尼分子靶向治療，患者2年生存率能夠達到50%～60%。通過安全性分析，發現該藥物細胞毒性相對較輕，不良反應多為腹瀉、惡心等，且大多為Ⅰ級、Ⅱ級，患者可耐受。作為一種酸性糖蛋白，CEA主要來源于人類胚胎抗原決定簇，在3～6個月胎兒消化系統及泌尿系統腺體細胞中有著較高的表達。成人體內或良性疾病患者僅存在較少表達，多在10 ng/mL以下。NSCLC患者伴隨CEA高表達，廣泛分布于血液、淋巴系統等。作為細胞角蛋白家族成員，CYFRA21-1在腫瘤細胞與上皮細胞有著較高的表達，多為不溶性，在上皮細胞惡化過程中會受到蛋白酶的激活作用，大量被釋放于血液，會呈現出高表達，與患者預后密切相關，且能夠反映出疾病嚴重程度。CA125主要來源于胚胎期體腔上皮，但表達量較少。健康人中血CA125整體表達低，能夠起到潤滑、抗感染等作用，可有效抵御異物。當出現惡性腫瘤尤其是輸卵管癌、卵巢癌或肺癌后會導致CA125大量分泌，呈現出高表達。本研究觀察組患者治療后腫瘤標志物CEA、CYFR19、CA125水平均降低，與對照組組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），表明經過該方案治療，患者腫瘤標志物相關指標能夠得到更為顯著的改善。晚期NSCLC患者多伴隨免疫功能受損，增加了患者的身心不適，降低生活質量[14-15]。為觀察不同治療方案效果，兩組患者均接受免疫功能檢測，可見兩組均改善，治療前后觀察組差值更大，提示其獲益更大，改善更為明顯。在生活質量方面，兩組治療后盡管均有所提升，但觀察組較對照組提升明顯，提示應用吉非替尼治療能夠提高患者免疫功能，有利于生活質量的改善。學者張洪濤等[16]在研究中將92例鉑類方案化療失敗的中晚期非小細胞肺癌患者隨機分為試驗組與對照組，分別給予吉非替尼與培美曲塞治療，結果顯示試驗組患者治療后腫瘤標志物MMP-7以及MMP-9指標均降低，低于對照組，兩組總有效率比較，試驗組為84.78%，高于對照組的78.26%，差異有統計學意義（P＜0.05），與本研究結果一致。但在用藥安全性方面，試驗組與對照組差異無統計學意義（P＞0.05），與本研究存在一定的差異，考慮與樣本收集量有關。本研究盡管兩組均有不良反應發生，但觀察組明顯較低，提示該藥物治療安全性。需要注意的是，吉非替尼盡管具有良好的靶向性，且細胞毒性少，但在接受治療過程中部分患者會出現耐藥，治療后存在一定的復發幾率。長時間應用吉非替尼可能存在一定的耐藥性[17]，因此，在用藥方案方面應掌握好時間間隔，盡可能采用隔天服用的方式，以減少耐藥，同時降低患者經濟負擔，減少疾病的復發，提高患者生活質量。但受現有條件限制，樣本小，且未能長遠跟蹤隨訪，遠期效果尚不明確，應進行大量試驗觀察，優化試驗方法與流程，加強質量控制，獲得可靠的結果，為臨床提供數據支持。

綜上所述，文章體現了中華醫學會肺癌臨床診療指南的相關標準，將吉非替尼應用于晚期NSCLC化療失敗患者，有利于腫瘤標志物水平及生活質量的改善，安全可靠，此研究結果能夠為NSCLC化療失敗患者后期標準制定提供借鑒，可予以推廣。