依洛尤單抗注射液治療冠心病合并高脂血癥患者的臨床觀察

張冬青 張尉華

高脂血癥是心血管疾病發展的主要可改變的危險因素，心血管疾病是全球死亡和殘疾的主要原因。高脂血癥與冠心病的發病風險密切相關，在冠心病患者的血脂管理中，他汀類藥物是藥物治療的基石，臨床目前多采用單用他汀或加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布進行降脂治療，但相當一部分患者血脂仍不能達標，且藥物不良反應發生率隨之增加[1]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑依洛尤單抗注射液是2018年在國內上市的新一代非口服降脂藥物，其代表藥物為依洛尤單抗、阿利西尤單抗等。使用PCSK9抑制劑的臨床試驗已證明可減少動脈粥樣硬化性心血管疾病事件，特別是在近期患有急性冠狀動脈綜合征、多支冠狀動脈疾病或外周動脈疾病的患者中[2]。文章通過探討依洛尤單抗注射液對冠心病合并高脂血癥患者血脂的影響，評價依洛尤單抗的臨床療效，對為冠心病合并高脂血癥患者提供個體化治療策略具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選擇2021年3—9月于吉林大學第一醫院就診的冠心病合并高脂血癥的住院患者共80例，患者均符合高脂血癥診斷標準[3]。隨機分為對照組和依洛尤單抗治療組，兩組各40例，其中對照組男性21例、女性19例，平均年齡為（65±12）歲；男性20例、女性20例，平均年齡為（63±11）歲。入組患者的年齡、性別組間差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。經吉林大學第一醫院倫理委員會批準，并獲得患者及（或）家屬的知情同意。

1.2 方法

各組患者住院接受基礎治療（如戒煙、限酒、飲食控制、加強運動及原發病治療），均給予阿托伐他汀（規格20 mg/片，國藥準字H20051408，輝瑞制藥有限公司生產）20 mg/次，1次/d，口服。依洛尤單抗治療組在20 mg阿托伐他汀的治療基礎上，加用依洛尤單抗（規格140 mg/mL，美國Amgen Manufacturing Limited，進口藥品注冊證號S20180021）140 mg/次，皮下注射治療每2周1次，療程共3個月。

1.3 觀察指標

根據1993年衛生部頒布的《心血管系統藥物臨床研究指導原則》進行療效監測：TC下降≥20%或TG下降≥40%評估為顯效；TC下降≥10%或TG下降≥20%評估為有效；TC下降＜10%或TG下降＜20%評估為無效。總有效率=顯效率+有效率。在治療前、后，對各組患者空腹抽肘靜脈血，用于測定膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血糖、肝功、腎功、血常規、尿常規、便常規，常規心電圖檢查等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0軟件統計分析資料，計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效及不良反應評價

與對照組相比，依洛尤單抗治療組總有效率顯著性增高，差異有統計學意義（χ2=4.501，P=0.034），見表1。不良反應共3例，乏力、皮疹1例，注射部位疼痛2例。

表1 組間患者療效對比 [例（%）]

2.2 組間患者治療前、后血脂對比

治療前，組間患者各項指標差異無統計學意義（P＞0.05）；但治療后，治療組TC、TG、LDL-C有顯著性降低，HDL-C有顯著性增高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 組間患者治療前、后血脂變化情況（mmol/L， ±s）

表2 組間患者治療前、后血脂變化情況（mmol/L， ±s）

注：t1/P1值：對照組治療前后比較；t2/P2值：依洛尤單抗治療組治療前后比較；t3/P3值：兩組治療前比較；t4/P4值：兩組治療后比較。

3 討論

冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）是一種以動脈粥樣硬化形成為特征的疾病，可導致心臟性猝死。血脂異常是動脈粥樣硬化重要的危險因素之一，動脈粥樣硬化始于血管中低密度脂蛋白（LDL-C）膽固醇的積聚，隨后內皮細胞活化和功能障礙[4]。目前LDL-C已被確定為臨床心血管疾病和動脈粥樣硬化的危險因素，降低LDL-C是預防心血管疾病最有效的干預措施之一。美國心臟病學會/美國心臟協會（American College of Cardiology / American Heart Association，ACC/AHA）指南推薦不同強度的他汀類藥物治療，包括在所有高危患者中使用高強度他汀類藥物。在動脈粥樣硬化中，斑塊的特征是活化的T細胞和樹突狀細胞（dendritic cell，DC）、死細胞和OxLDL，后者可能通過促進促炎免疫激活，是動脈粥樣硬化典型炎癥的主要誘因[5]。他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病的一、二級預防中的重要地位已被多項臨床研究證實[6-7]。但在臨床實踐中，很多對他汀類藥物不耐受的患者、接受高強度他汀類藥物治療時未能達到治療目標的患者及臨床并不罕見的家族性高膽固醇血癥患者，都仍然處于危險之中[8]。因此除了口服他汀類藥物、依折麥布等外，皮下注射PCSK9具有不良反應輕、優選口服生物可利用的有效的降低膽固醇的藥物，已成為降低LDL水平和預防動脈粥樣硬化的潛在治療靶點[9]。

PCSK9是一種肝源性血清蛋白，是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，與肝細胞表面的低密度脂蛋白膽固醇受體（low density lipoprotein cholesterol receptor，LDLR）結合，使LDLR降解，減少肝細胞表面低密度脂蛋白受體（LDLRs）的數量，導致血漿LDL-C水平升高[10]。依洛尤單抗作為一種PCSK9抑制劑，作用機制包括阻止PCSK9與LDLR的有效結合，刺激PCSK9的降解，阻斷其轉錄或轉運至質膜/細胞表面等，阻斷PCSK9與低密度脂蛋白受體LDLR的相互作用，減慢LDLR的降解過程，可增加可用的LDL受體的數量，促進LDL-C進入肝臟的攝取，從而發揮降低血漿LDL-C水平的作用[11-12]。

PCSK9抑制劑加入他汀類藥物后可顯著協同降低LDL-C，兩者聯用在降低高危患者的主要不良心血管事件方面顯示出顯著的效果，可用于對他汀類藥物不耐受或無目標水平的人群，并可最大限度地耐受他汀類藥物治療。依洛單抗于2015年7月獲得了歐洲藥品管理局的批準，適用于成人原發性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合性血脂異常的以下情況：聯合他汀類藥物（±其他降脂療法）治療他汀類藥物最大耐受劑量不能達到目標LDL-C的患者；對于他汀類藥物不耐受或他汀類藥物禁忌的患者，或作為單藥或聯合其他降脂治療。臨床對使用最大耐受劑量他汀類藥物治療4～6周后LDL-C仍未達標的超高危ASCVD 患者，建議評估他汀和依折麥布療效，如不理想建議與PCSK9抑制劑聯合應用[13]。文章中亦體現了超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識的執行標準。

多個臨床試驗對PCSK9對合并冠心病患血脂調節作用進行了研究。最新研究表明[14]，PCSK9對穩定型冠心病合并糖尿病的心血管預后有預測作用，PCSK9水平與甘油三酯、高敏C反應蛋白、可溶性CD40配體、可溶性P-選擇素水平呈正相關。另一項研究表明[15]，與健康人相比，冠心病患者的瘦素、PCSK9、E-選擇素和ICAM-1水平顯著升高。在一家三級醫院對115例患者進行了一項前瞻性研究[16]，患者被招募并隨訪了平均20.4個月。主要重點指標為LDL-C的相對降低、達到ESC/EAS指南2016年的治療目標的患者百分比、主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）的發生率藥物相關不良事件。校正混雜因素后，84.6%的患者達到了治療目標，提示PCSK9是有效和安全的。另一項招募大于500例患者的隨機對照試驗[17]，隨訪期超過6個月，其結果認為PCSK9抑制劑在接受最大耐受他汀類藥物治療或他汀類藥物不耐受的心血管風險極高或極高的成人患者中，可減少非致死性心肌梗死和卒中，但中、低心血管風險者中效果不好。英國一項研究[18]顯示，接受PCSK9治療的患者的平均總膽固醇從基線時的（7.7±1.6）mmol/L降至3個月時的（4.5±1.4）mmol/L（降低41%）。平均LDL-C從（5.0±1.6）mmol/L降至（2.1±1.3）mmol/L（降低58%，P＜0.0001），同期LDL-C中位數從4.8 mmol/L降至1.6 mmol/L（降低67%），且這些下降趨勢在12個月內保持不變。一項擴展研究（OSLER-1）[19]的探索性分析研究中，共招募了4 465名完成了之前的2期或3期降脂研究的患者，患者隨機接受依洛珠單抗加標準治療或標準治療，中位隨訪11.1個月后，復合CV終點的比率（死亡、心肌梗死、不穩定心絞痛、冠狀動脈重建、中風、短暫性腦缺血發作或心衰）在進化組明顯低于對照組（HR=0.47，95%CI=0.28～0.78，P=0.003）。一項全基因組關聯研究[20]分析了多達12個歐洲血統721樣本的PCSK9水平，用順式eQTLs和脂質性狀進行共定位分析，揭示了其中兩個基因的生物學上可能的候選基因APOB和TM6SF2，檢測到PCSK9對LDL-C有很強的影響，但反之亦然。LDL-C介導的PCSK9對冠心病總因果效應的63%。基礎研究發現多個通路參與了PCSK9血脂調節的分子機制，如PCSK9/NF-kB[21]、PCSK9/VLDLR[22]、SREBP2/PCSK9[23]、TGF-β/SREBP2/PCSK9[24]、MEK和PKC通路[25]等。

本研究選擇冠心病合并高脂血癥患者80例，將患者隨機分為阿托伐他汀對照組、依洛尤單抗試驗組。結果顯示，依洛尤單抗注射液每2周皮下注射1次，與他汀類藥物聯合應用對冠心病合并高脂血癥患者各項血脂指標有明細改善，且依洛尤單抗試驗組治療后TC、TG、HDL-C及LDL-C較對照組治療后改善更加顯著且安全性和耐受性良好，可以有效提高降脂療效，這與相關資料報道[26-27]結論一致。同時結果還顯示，PCSK9抑制劑產生不良反應輕。肌病是他汀類藥物患者的常見不良反應，但在使用PCSK9抑制劑的患者中很少見，本研究僅發現3例不良反應，其中皮疹、乏力1例，注射部位疼痛2例，未予以特殊處理而自行緩解。

綜上，PCSK9抑制劑可以顯著和持久地降低LDL-C水平，并且通常是安全的、耐受性良好。此外其能與他汀類調脂藥物產生很好的協同降脂作用，并減少不良反應發生的風險[28]。依洛尤單抗作為目前已經上市的一種新型非口服降脂新藥，對冠心病合并高脂血癥患者療效顯著，應在臨床進一步推廣。由于其對高脂血癥患者的遠期預后及影響的研究尚少，在優化脂質管理中仍未得到充分利用，臨床醫生應為符合條件的患者及時啟動PCSK9治療，為患者提供藥物優化、長期監測和依從性幫助，以更好地開展PCSK9的治療。