低T3綜合征對(duì)心力衰竭患者預(yù)后的影響

關(guān)琳，王傳合，孫志軍

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110022）

心血管疾病是全世界人口死亡的主要原因。心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是各種心血管疾病的終末表現(xiàn)，盡管預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和更好的治療措施可以改善心衰患者的預(yù)后，但心衰患者的發(fā)病率和死亡率仍然居高不下［1］。很大一部分心衰患者存在某種形式的甲狀腺功能障礙，包括甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥和低T3 綜合征［2］。有研究［3］發(fā)現(xiàn)心衰患者血清T3水平降低。同時(shí)低T3水平與心衰患者的死亡率升高有密切的關(guān)系。最新研究［4］表明，與安慰劑相比，輕度甲狀腺功能減退的老年人在使用左旋三碘甲狀腺原氨酸（L-triiodothyronine，LT3）治療后，心臟收縮和舒張功能均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前，關(guān)于低T3綜合征對(duì)心衰患者臨床預(yù)后影響的研究較少，本研究旨在通過對(duì)心衰患者相關(guān)臨床資料進(jìn)行大樣本回顧性分析，探討低T3綜合征對(duì)心衰患者預(yù)后的意義，以提高對(duì)慢性心衰患者伴有低T3綜合征的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科2013年1月至2018年12月因心衰住院10 607例患者的臨床資料，并建立回顧性隊(duì)列數(shù)據(jù)庫。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）入院時(shí)已依據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)其心功能水平，心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)；（3）入院時(shí)已完善甲狀腺功能指標(biāo)檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）現(xiàn)患有或既往有器質(zhì)性甲狀腺疾病；（2）近期服用影響甲狀腺激素水平的藥物；（3）患有嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤等。

1.2 方法

本研究為回顧性研究，以查閱病歷的方式進(jìn)行回顧性調(diào)查，收集研究對(duì)象的臨床資料包括一般情況、既往疾病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及相關(guān)物理檢查等。其中，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為入院后24 h內(nèi)抽取外周靜脈血檢測(cè)的結(jié)果；心臟彩超檢查結(jié)果為入院3 d內(nèi)測(cè)定的超聲心動(dòng)圖結(jié)果。以Simpson法測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。肝功能、腎功能、尿酸、血清離子等大生化檢查通過貝克曼AU5400或AU5800生化檢測(cè)儀檢測(cè)。根據(jù)患者入院后檢測(cè)的甲狀腺功能，將其分為低 T3 綜合征組 ［游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）＜2.43 pmol/L，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）正常］ 以及甲狀腺功能正常組［FT3、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、TSH 均正常］。各項(xiàng)參考值為FT3 2.43～6.01 pmol/L，F(xiàn)T4 9.01～19.05 pmol/L，TSH 0.3～4.8 μIU/mL。分別于患者出院后3個(gè)月、6個(gè)月、1年對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，主要記錄患者的死亡及再住院情況，以1年內(nèi)的全因死亡作為主要終點(diǎn)事件，終點(diǎn)事件發(fā)生或隨訪截止時(shí)間為研究數(shù)據(jù)分析截止時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，以表示；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料行Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)，采用M（P25～P75）表示；計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，采用率（%）表示。采用多因素Cox回歸分析評(píng)價(jià)低T3綜合征對(duì)心衰患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線比較各獨(dú)立危險(xiǎn)對(duì)1年內(nèi)死亡發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線情況

共納入7 780例心衰患者資料，其中低 T3 綜合征組687 例，甲狀腺功能正常組7 093例。全部研究對(duì)象的平均年齡為 70歲，男性占55.2%，平均LVEF為50%，入院時(shí)NYHAⅡ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)患者分別占22.8%、42.8%和 34.4%。合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡(jiǎn)稱冠心病）、高血壓，2型糖尿病，心房顫動(dòng)的比例分別為 66.7%、62.2%、33.2%、33.1%。低T3綜合征組與甲狀腺功能正常組相比，平均年齡、N末端前體腦利鈉肽（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、尿素氮、肌酐、尿酸、血鉀和cTNⅠ水平較高；白蛋白、甘油三酯、血鈉、血氯、低密度脂蛋白、血紅蛋白、血小板、LVEF和收縮壓水平較低，低T3綜合征與冠心病無關(guān)，見表1。

表1 2組基線資料比較Tab.1 Comparison of the baseline clinical data of the two groups

2.2 不同NYHA分級(jí)中NT-proBNP和FT3水平的變化

7 780例患者中，不同NYHA分級(jí)中NT-proBNP和FT3水平以中位數(shù)（95%CI）表示。NYHAⅡ級(jí)（1 770 例），NT-proBNP 938.8（399.1～2 252.875）pg/mL，F(xiàn)T3 3.83（3.40～4.27）pmol/L；NYHA Ⅲ級(jí)（3 330例），NT-proBNP 2 961.0（1 307.5～6 025.0）pg/mL，F(xiàn)T3 3.56（3.04～4.06）pmol/L；NYHA Ⅳ級(jí)（2 680例），NT-proBNP 5316.0（2 591.4～10 625.3）pg/mL，F(xiàn)T3 3.29（2.75～3.81）pmol/L。不同NYHA分級(jí)間NT-proBNP和FT3水平的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，隨著NYHA分級(jí)的增加，NT-proBNP水平逐級(jí)升高，F(xiàn)T3水平逐級(jí)下降，各分級(jí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 各NYHA分級(jí)中NT-proBNP和FT3水平的變化Tab.2 Changes in NT-proBNP and FT3 levels in each of the NYHA classification

2.3 心衰患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

將變量納入多因素Cox分析模型，在校正患者性別、高血壓、吸煙史、血小板、糖化血紅蛋白、心率等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)低 T3 綜合征為心衰患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.381，95%CI：1.185～1.608）。低T3組1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是甲狀腺功能正常組1.381倍，見表3、4。

表3 單因素Cox生存分析Tab.3 Univariate Cox survival analysis

2.4 患者出院后的生存情況

Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，低T3綜合征組與甲狀腺功能正常組1年內(nèi)死亡終點(diǎn)事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=244.7，P＜0.000 1），見圖1。

圖1 低 T3 綜合征組與甲狀腺功能正常組心衰1年內(nèi)死亡累積比例Fig.1 Cumulative proportion of deaths due to heart failure in the low T3 syndrome and normal thyroid function groups within one year

2.5 ROC曲線比較T3和NT-proBNP對(duì)心衰患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

采用ROC曲線的約登指數(shù)確定T3預(yù)測(cè)心衰1年內(nèi)死亡發(fā)生的最佳界值，T3的最佳界值為3.12 pmol/L，曲線下面積為0.702，靈敏度為56%，特異度為76%。NT-ProBNP最佳界值為5 106 pg/mL，曲線下面積為0.730，靈敏度為61%，特異度為73%。T3與NT-proBNP曲線下面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.998，P=0.002 7），見圖2。

圖2 T3和NT-proBNP對(duì)心衰患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)的ROC曲線比較Fig.2 Receiver operating characteristic curve comparison of T3 and NT-proBNP for predicting the prognosis of patients with heart failure

3 討論

甲狀腺激素對(duì)心臟具有正性肌力作用，并與腎上腺素能系統(tǒng)相互聯(lián)系［5］。甲狀腺激素通過調(diào)節(jié)周圍血管張力使血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，進(jìn)而影響心室的收縮功能。同時(shí)，T3通過對(duì)肌球蛋白亞型和調(diào)控蛋白的作用來增加收縮力和舒張速度；此外，T3可以降低包括冠狀動(dòng)脈在內(nèi)的血管阻力，并促進(jìn)冠狀動(dòng)脈的血管生成［6］。

既往研究［7-8］表明，心衰患者的FT3水平可能較低，但TSH和FT4水平在正常范圍內(nèi)。與此同時(shí)FT3水平的降低可能與心衰的嚴(yán)重程度成正比，較高的TSH、FT4水平和較低的FT3水平均可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的心衰癥狀出現(xiàn)，并且還增加了心臟移植或全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。IERVASI等［9］的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3是預(yù)測(cè)心臟病患者累積死亡最有價(jià)值的指標(biāo)。提示低T3綜合征是預(yù)測(cè)心臟病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)，可能直接與心臟病患者的預(yù)后不良有關(guān)。同時(shí)與NYHAI-Ⅱ類患者相比，NYHA Ⅲ～Ⅳ類疾病患者的FT3水平較低。本研究也證實(shí)了隨著NYHA分級(jí)的增加，T3水平逐級(jí)遞減，各分級(jí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

PINGITORE等［10］通過多變量模型預(yù)測(cè)全因和心源性死亡，發(fā)現(xiàn)低T3水平是心衰患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。PFISTER等［11］對(duì)615例心血管疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)FT3和低T3綜合征是死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)，與NT-proBNP和其他已知的心血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)無關(guān)。CHUANG等［12］通過納入106例急性失代償性心衰患者，最終發(fā)現(xiàn)T3水平似乎是心衰重癥患者全因死亡和心臟死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，高NT-proBNP和低T3水平預(yù)示長(zhǎng)期預(yù)后較差。本研究通過多因素Cox分析同樣證實(shí)低T3綜合征是心衰患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。低T3組1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是甲狀腺功能正常組的1.381倍。

表4 多因素Cox生存分析Tab.4 Multivariate Cox survival analysis

本研究結(jié)果顯示，在慢性心衰患者1年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，利用ROC曲線的約登指數(shù)確定T3預(yù)測(cè)心衰1年內(nèi)死亡發(fā)生的最佳界值，T3的最佳界值為3.12 pmol/L，比診斷低T3綜合征的界值（2.43 pmol/L）高，便于臨床醫(yī)生早期識(shí)別伴有甲狀腺功能水平異常的心衰患者，給予及時(shí)有效的治療。

綜上所述，低T3綜合征可以獨(dú)立預(yù)測(cè)心衰患者死亡等結(jié)局事件，但本研究存在局限性，屬于單中心回顧性研究，死亡樣本量有限，與此同時(shí)本研究所用的數(shù)據(jù)庫缺乏患者入院后的用藥記錄，因此，不能反映慢性心衰整體人群的情況，服用甲狀腺素制劑、糖皮質(zhì)激素、胺碘酮、肝素、普萘洛爾等藥物患者的甲狀腺功能指標(biāo)可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響。迄今為止，對(duì)于心衰患者補(bǔ)充左甲狀腺素等藥物進(jìn)行替代治療結(jié)果尚不統(tǒng)一，仍需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究以確定其臨床應(yīng)用價(jià)值。