血清Galectin-3、MMP-9表達與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后神經功能缺損的相關性

謝 馨， 周新平， 范 進

靜脈溶栓是治療急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)的首要方法，但部分AIS患者在接受靜脈溶栓后神經功能缺損出現加重[1]，尋找與靜脈溶栓治療后神經功能缺損加重的相關指標，對改善患者預后十分必要。目前，頭部CT或MRI可評估AIS患者溶栓后神經功能缺損情況，但對于預測價值相對滯后[2]。半乳糖凝集素-3(Galectin-3)與免疫炎癥反應及動脈粥樣硬化密切相關[3]。研究指出，Galectin-3是動脈粥樣硬化斑塊大小和斑塊不穩定的重要標志物，且和病變血管數量存在相關趨勢[4]。基質金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)在正常腦組織中低表達，但在AIS患者中表達增加[5,6]。綜上，血清Galectin-3、MMP-9水平或可能對AIS患者靜脈溶栓治療后神經功能缺損有關。基于此，本研究將重點觀察血清Galectin-3、MMP-9水平與AIS患者靜脈溶栓治療后神經功能缺損的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析，收集2020年10月-2021年11月在醫院接受靜脈溶栓治療的100例AIS患者的臨床資料。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]中關于AIS的診斷標準；首次接受溶栓治療；發病至溶栓時間<4.5 h；資料完整，包括實驗室檢查資料及基線資料。排除標準：肝腎功能不全；合并惡性腫瘤；合并感染性疾病；存在腦出血；冠心病及呼吸衰竭；合并血液系統及免疫系統疾病。

1.2 方 法

1.2.1 神經功能缺損評估方法 采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分[8]評估所有患者的神經功能缺損情況，包括面癱、感覺、語言、視野等11個項目，總分為42分，分數越高說明患者的神經功能缺損越嚴重。其中NIHSS評分在0～14分納入輕中度組，NIHSS評分≥15分納入重度組。

1.2.2 基線資料統計方法 設計基線資料調查表，詳細統計兩組患者的基線資料，包括一般資料：性別(男、女)、年齡、發病至入院時間、合并糖尿病(是、否，符合糖尿病的診斷標準[9])、合并高血壓(是、否，符合高血壓的診斷標準[10])、梗死部位(前循環、后循環)、大面積梗死(是、否)。實驗室檢查資料：溶栓前，取患者的外周靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，離心半徑為15 cm，分離上層血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清Galectin-3、MMP-9水平。

2 結 果

2.1 AIS患者溶栓后神經功能缺損情況 溶栓后，經評估100例AIS患者NIHSS評分在0～14分71例，占比71.00%(71/100)，納入輕中度組，NIHSS評分≥15分29例，占比29.00%(29/100)，納入重度組。

2.2 輕中度組與重度組患者的基線資料比較 輕中度組與重度組患者血清Galectin-3、MMP-9水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，組間性別、年齡、發病至入院時間、合并糖尿病、合并高血壓、梗死部位、大面積梗死比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 輕中度組與重度組患者的基線資料比較

2.3 血清Galectin-3、MMP-9水平與AIS患者溶栓治療后神經功能缺損關系的回歸分析 將AIS患者溶栓前血清Galectin-3、MMP-9水平作為自變量，將患者溶栓治療后神經功能缺損情況作為因變量(1=重度，0=輕中度)，經Logistic回歸結果顯示，溶栓前血清Galectin-3、MMP-9水平異常表達與AIS患者溶栓治療后神經功能缺損有關，二者異常過表達可能是AIS患者溶栓治療后重度神經功能缺損的風險因子(OR>1，P<0.05)(見表2)。

表2 血清Galectin-3、MMP-9水平與AIS患者溶栓治療后神經功能缺損關系的回歸分析結果

2.4 血清Galectin-3、MMP-9水平預測AIS患者溶栓治療后重度神經功能缺損風險的效能分析 將AIS患者溶栓治療后神經功能缺損情況作為狀態變量(1=重度，0=輕中度)，將患者溶栓前血清Galectin-3、MMP-9水平作為檢驗變量，繪制ROC曲線(見圖1)，結果顯示，溶栓前血清Galectin-3、MMP-9水平預測AIS患者溶栓治療后重度神經功能缺損風險的AUC均>0.70，有一定的預測性能，且以聯合預測價值最高(見表3)。

表3 血清Galectin-3、MMP-9水平預測AIS患者溶栓治療后重度神經功能缺損風險的效能分析結果

圖1 血清Galectin-3、MMP-9水平預測AIS患者溶栓治療后重度神經功能缺損風險的效能分析ROC圖

3 討 論

早期靜脈溶栓是治療AIS的有效方式，可恢復腦部血供，控制患者的病情，但仍有部分患者的神經功能無法有效恢復，在靜脈溶栓治療后出現重度神經功能缺損，直接影響患者的預后[11,12]。因此，尋找與AIS患者靜脈溶栓治療后神經功能缺損的相關治療，對治療方案的調整、改善患者的預后十分重要。現階段，臨床多通過影像學來評估AIS患者溶栓后神經功能缺損情況，但該方法受醫生主觀判斷影響，且難以用于AIS患者溶栓治療后神經功能缺損的預測[13]。

作為β-半乳糖苷結合蛋白家族唯一的嵌合型半乳糖凝集素，Galectin-3分布在人體的多種細胞中，具有多種生物學活性，當腦組織缺血損傷，神經元、星型細胞等細胞破壞，釋放出Galectin-3，再通過受損的血腦屏障進入血液循環，增加血清Galectin-3表達[14]。有研究指出，Galectin-3是動脈粥樣硬化斑塊不穩定標志物，其與病變血管數量存在相關性，Galectin-3過表達也可能參與神經細胞的損傷[15]。MMP-9具有多種生物學作用，可促進炎癥細胞、內皮細胞的遷移及血管生成，在正常情況下，腦組織和血漿中的MMP-9表達較低，當腦組織在缺血缺氧情況下，MMP-9表達上調，且其表達與梗死灶體積大小和神經功能缺損嚴重程度成正相關[16]。動物試驗研究發現，大鼠大腦中動脈閉塞后MMP-9表達及活性顯著增高，減少MMP-9表達可減少梗死灶體積[17]。結合上述，考慮血清Galectin-3、MMP-9水平或可能與AIS患者靜脈溶栓治療后神經功能缺損有關。本研究結果顯示，溶栓前重度組患者的血清Galectin-3、MMP-9水平高于輕中度組，說明血清Galectin-3、MMP-9水平可能與AIS患者靜脈溶栓治療后神經功能缺損有關。Galectin-3可促巨噬細胞活化、單核細胞趨化，促進炎癥反應，若在溶栓前AIS患者的血清Galectin-3過表達，可通過介導炎癥反應擴大缺血區梗死范圍，加劇神經元細胞損傷，增加AIS患者溶栓治療后重度神經功能缺損風險[18,19]。而MMP-9過表達可降解細胞外基質(Extracellular matrix，ECM)，使神經細胞與ECM的黏附性降低并脫離，激活細胞凋亡，導致神經元死亡，同樣增加患者重度神經功能缺損風險[20]。

本研究發現溶栓前血清Galectin-3、MMP-9水平重度神經功能缺損的風險因子，以及預測重度神經功能缺損風險的AUC均>0.70，提示有一定的預測性能，且以聯合預測價值最高。研究證實血清Galectin-3、MMP-9水平與AIS患者靜脈溶栓治療后神經功能缺損呈正相關，并可作為預測指標，若溶栓前測定AIS患者的血清Galectin-3、MMP-9過表達，建議可積極的調整治療方案，可能對改善AIS患者溶栓治療后神經功能缺損有所幫助。

綜上所述，AIS患者靜脈溶栓治療后重度神經功能缺損可能與血清Galectin-3、MMP-9過表達有關，可考慮在AIS患者溶栓前測定血清Galectin-3、MMP-9水平，若二者異常過表達可采取針對性治療措施，以促進患者的神經功能恢復。