冠脈內注射用尼可地爾聯合穩心顆粒對STEMI患者PCI術后MACE發生率及相關預后指標的影響

盧昊陽，戎成振，肖 慧，薛陽誠，代曼玉，賈卓然，陳 剛，趙 韌

作者單位：1安徽醫科大學第一附屬醫院心血管內科，合肥 2300222阜陽市第二人民醫院心血管內科，阜陽 236000

ST段抬高型急性心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)是心肌梗死的常見類型，指患者因冠脈病變引起血供急劇減少或中斷，致使心肌急性缺血發生心肌壞死[1]。經皮冠狀動脈介入治療是目前開通梗死血管、重建血運、降低梗死損傷最常用的治療策略[2]。但術中球囊擴張和旋磨旋切等會使內皮碎片和血栓微栓子阻塞微血管造成缺血再灌注損傷，心肌缺血再灌注通過介導多種離子導致鈣超載從而誘發心律失常[3]，上述等因素都增加了圍術期不良心血管事件概率。尼可地爾是一種能同時擴張冠狀動脈及微血管的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)敏感的鉀離子通道開放劑，已在臨床預防皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)患者再灌注障礙、保護缺血心肌方面發揮了積極作用[4]。穩心顆粒是由中國中醫科學院借鑒古方并結合臨床經驗反復篩選研制而成的臨床驗方，通過調節細胞Na+、K+和Ca+多種離子從而減少心肌缺血引起的心律失常發生，并且增加冠狀動脈血流量，安全性良好，副作用小[5-6]。之前研究[7]顯示兩藥聯用在治療缺血性心肌病合并房性心律失常時不僅能發揮協同增效作用而且可以充分改善患者心功能提高臨床療效。基于此，該研究擬分析冠脈內注射用尼可地爾聯合穩心顆粒對STEMI患者PCI術后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)事件發生情況及相關預后指標的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2016年12月—2020年12月于阜陽市第二人民醫院和安徽醫科大學第一附屬醫院心臟中心接受PCI的160例STEMI患者作為研究對象。納入標準：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]中STEMI的診斷標準；②首次發病；③發病時間在12 h內。排除標準：① PCI術前接受過溶栓治療；② 合并嚴重肝、腎功能障礙；③ 心臟介入治療史或冠脈旁路移植史；④ 合并血液系統、免疫系統或惡性腫瘤等疾病；⑤ 心源性休克者；⑥ 近三月使用過尼可地爾或抗心律失常藥物；⑦ 對尼可地爾或穩心顆粒過敏者。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及其家屬知情同意。按照隨機數表法：將患者按就診順序依次編號。使用 EXCEL生成從1到400的隨機數表。從隨機數表的任意一列一行開始，從上到下依次讀取一個隨機數，將得到的隨機數放入帶有編號的信封。從與患者編號相同的信封中取出隨機數字，將隨機數字除以組數4，按余數分組(n=40)，若整除則為分到第四組。將入院患者分為對照、尼可地爾、穩心顆粒和聯合組。在納入的160例患者中，男93例，女67例，年齡39～89(62.34±11.08)歲，對照組男24例，女16例，年齡39～87歲；尼可地爾組男22，女18例，年齡46～89歲；穩心顆粒組男22例，女18例，年齡42～88歲；聯合組男25例，女15例，年齡48～88歲。

1.2 治療方法4組患者PCI術前均給予阿司匹林(國藥準字：J20171021，批號：190621，規格：100 mg/片，產地：拜耳醫藥保健有限公司)300 mg、氯吡格雷(國藥準字：J20180029，批號：9A875，規格：75 mg/片，產地：賽諾菲制藥有限公司)600 mg和阿托伐他汀鈣(國藥準字：H20051408，批號：CL9527，規格：20 mg/片，產地：輝瑞制藥有限公司)20 mg口服。術中在導絲或球囊經過罪犯血管后，尼可地爾組和聯合組均于冠脈內注射尼可地爾(國藥準字：H20120069，批號：18030302，規格：12 mg/支，產地：北京四環科寶制藥有限公司)4 mg+生理鹽水10 ml的混合液，對照組和穩心顆粒組同期注射生理鹽水10ml。穩心顆粒組和聯合組患者術前給予穩心顆粒(國藥準字：Z10950026，批號：2007142，規格：5 g/袋，產地：山東步長制藥股份有限公司)沖服，1袋/次，3次/d，對照組和尼可地爾組患者給予安慰劑口服。術后四組無禁忌證者均常規給予心梗藥物治療。

1.3觀察指標①基本資料：患者的年齡、性別、是否吸煙、有無高血壓、有無糖尿病、Killip分級、病變血管數目、罪犯血管、血栓抽吸、置入支架數和用藥情況。②住院期間MACE發生情況：術后再灌注心律失常、惡性心律失常、再發心肌梗死、靶血管再次血運重建、支架內血栓、心功能惡化、腦卒中、全因死亡。③療效指標：ST段回落、心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)血流分級、術后校正的 TIMI 血流幀數(corrected TIMI frame count, cTFC)、肌鈣蛋白I(cardiactroponin I, cTn I)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes-MB, CK-MB)峰值、左室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)。④用藥安全性指標：收縮壓、舒張壓、血清丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、血清肌酐(creatinine, Cr)、心率。

指標測定方法：① 分別于PCI手術前后采集患者肘靜脈血送往檢驗科檢查，并記錄實驗室相關指標；② 分別于術前與術后2 h行12導聯心電圖檢查，將ST段回落≥70%界定為ST段回落，否則為未回落；③ 采用思創圖像處理工作站測定cTFC，右前斜 30°+足位 30°體位和右前斜30°+頭位30°體位分別分析左前降支和左回旋支，左前斜45°體位用于右冠狀動脈分析，2名手術醫師測定取平均值后將cTFC>40幀判定為慢血流或無血流；④ 術后次晨采集外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min后收集上清液，采用酶聯免疫吸附法測定cTn I和CK-MB；⑤ 入院一周行心臟彩超檢查，測量并計算LVEF；于術后48 h測定各用藥安全性指標。

2 結果

2.1 4組患者臨床基本資料比較4組患者臨床基本資料間差異均無統計學意義。見表1。

2.2 4組患者住院期間MACE發生情況比較患者MACE總發生率分別為47.5%、30.0%、30.0%和22.5%，4組患者惡性心律失常、再發心肌梗死、靶血管再次血運重建、支架內血栓、心功能惡化、腦卒中、全因死亡發生情況差異均無統計學意義，而術后再灌注心律失常發生情況差異有統計學意義(P<0.05)，聯合組術后再灌注心律失常發生率低于對照組和尼可地爾組(P<0.05)。見表2。

2.3 4組患者PCI術后相關指標比較4組患者ST段回落、TIMI、cTFC、無復流/慢復流、cTn I峰值、CK-MB峰值、LVEF比較差異均無統計學意義。聯合組無復流/慢復流發生率和cTn I峰值低于對照組和穩心顆粒組(P<0.05)，CK-MB峰值低于對照組(P<0.05)，cTFC低于對照組、穩心顆粒組和尼可地爾組(P<0.05)。見表3。

2.4 4組患者用藥安全性指標比較4組患者收縮壓、舒張壓、Cr、ALT、心率比較差異均無統計學意義。見表4。

3 討論

STEMI為臨床心血管病常見急性危重癥，PCI術是現階段治療STEMI常用方案，雖然PCI開通了心外膜冠狀動脈，但多伴有缺血再灌注損傷，降低心肌術后灌注水平，術后并發癥, 尤其是圍術期病死率也相應增多，極大降低了患者的獲益。張勝波等[9]針對40例接受PCI術后發生MACE事件死亡的病例研究發現，PCI術后1周內死亡率較高(28，70.0%)。因此減少圍術期MACE，特別是如何有效減少再灌注損傷使患者從PCI中最大獲益值得人們重視。

表1 四組患者臨床基本資料比較[n=40，n(%)]

表2 四組患者住院期間MACE發生情況比較[n=40，n(%)]

再灌注損傷主要包括再灌注心律失常、無復流/慢血流等現象。既往研究[10]表明,無復流/慢血流已被證明作為獨立危險因素可以引起急診PCI術后MACE事件發生。再灌注心律失常則是STEMI患者PCI術后死亡的主要原因之一，且在PCI術后圍術期內發生率較高[11]。本研究結果顯示4組患者再灌注心律失常多達22例，慢血流/無復流的患者18例。心肌缺血再灌注時大量Na+和Ca2+進入細胞內而導致細胞內鈣超載，從而增加潛在起搏點的舒張后期除極，并抑制K+電流進而誘發室性心律失常[12]。針對上述機制，國內外有大量研究[13-14]證明，尼可地爾開放ATP敏感鉀離子通道減輕鈣超載的作用，可擴張微冠脈，改善血管內皮功能，產生缺血預適應，從而減少缺血對心肌細胞的損傷。對改善STEMI患者的心肌微循環，PCI術后保護缺血心肌，減少梗死面積等具有積極作用。穩心顆粒作為臨床常用的廣譜抗心律失常藥物由黨參、甘松、琥珀、三七、黃精5味中藥組成。現代藥理學從多方面證實[6,15]，穩心顆粒可以控制血小板聚集降低凝血酶活性、血漿黏度并改善心肌缺血，通過提高紅細胞 Na+-K+-ATP 酶活性改善冠狀動脈粥樣硬化，并能抑制L型Ca2+通道降低心肌缺血導致的心律失常發生率。黃涯 等[16]也指出穩心顆粒可通過調節離子通道，改變Cx及其mRNA的表達水平,調節CaM/CaMKⅡ信號轉導通路相關蛋白發揮改善心肌缺血大鼠電生理重構的作用。

表3 4組患者PCI術后相關指標比較

表4 四組患者用藥安全性指標比較

本研究結果顯示聯合組無復流/慢復流發生率和cTn I峰值低于對照組和穩心顆粒組(P<0.05)，CK-MB峰值低于對照組(P<0.05)，cTFC低于對照組、穩心顆粒組和尼可地爾組(P<0.05)。心肌酶譜指標CK-MB和cTn I反映心肌損傷程度，cTFC可評價冠狀動脈再通后心肌血流再灌注情況，證明冠脈內注射用尼可地爾聯合穩心顆粒可改善PCI術后心肌血流灌注情況，減輕圍術期心肌缺血損傷。聯合組術后再灌注心律失常發生率相較于對照組和尼可地爾組降低(P<0.05)，提示冠脈內注射用尼可地爾聯合穩心顆粒可有效減少PCI術后圍術期再灌注心律失常發生。

安全性方面，已有大量研究證實了冠脈內注射用尼可地爾和穩心顆粒分別在PCI患者應用中具有良好的用藥安全性，本次結果顯示聯合組與其他三組患者PCI術后的舒張壓、收縮壓、Cr、ALT、心率差異均無統計學意義，初步肯定了兩者聯用的安全性。但聯合組、對照組及尼可地爾組分別均有一例患者全因死亡，可能與患者基礎情況和病情嚴重程度有關，表明冠脈內注射用尼可地爾聯合穩心顆粒雖能一定程度改善患者的血流情況和心功能，但在避免高危患者死亡方面的作用仍舊有限。