小腦卒中后非運動功能障礙的研究進展

穆浩月，姜睿璇，2，3，王琰，2，3，鞠奕，2，3，趙性泉，2，3，4

在傳統觀點中，小腦的功能局限于維持平衡、調節肌張力和協調運動。傳統思想的轉變與Leiner等[1]發表的一篇論文有關，他們基于進化的考慮，提出小腦可能在人類認知功能中也發揮了重要作用。之后，多項臨床觀察報告了小腦退化和發育不全的患者在智力、精神和社交情緒等方面存在障礙[2-3]。1998年，Schmahmann[4]首次提出小腦認知情感綜合征（cerebellar cognitive affective syndrome，CCAS）這一概念，并在小腦疾病的人群中進行了驗證，總結其特點是執行功能、視空間、語言加工以及人格行為異常，同時提出不同部位的小腦損傷對應不同臨床表現的觀點。之后CCAS作為靶點，推動了一系列小腦非運動功能的神經科學研究。近年來該領域的研究由于神經成像技術，如功能MRI（functional MRI，fMRI）和PET的發展而獲得了長足的進步。小腦卒中作為小腦疾病的重要一員，由于其病灶的局灶性特點，近年來成為了小腦非運動功能研究的熱點。

1 小腦非運動功能的解剖基礎和功能連接

2010年，Stoodley等[5]提出的小腦圖譜提供了最新的、全面的小腦解剖學定義。根據表面的裂隙，小腦被細分為10個小葉，其中小葉Ⅰ～Ⅴ屬于小腦前葉，小葉Ⅵ～Ⅸ屬于小腦后葉，小葉Ⅹ為絨球小結葉。這種劃分對于認識和研究小腦的不同功能區域及其生理和病理機制提供了解剖基礎。

結構影像研究表明，小腦發育的時間進程存在區域差異，認知功能相關的區域發育晚于感覺運動加工相關區域，這些發育軌跡支持了基于解剖連接模式的功能亞區域的存在[6]。功能成像研究已經幫助確認了小腦后葉的特定激活部位與不同認知情感域之間的關系，前葉和小葉Ⅷ包含感覺運動小腦的表征，后葉的Ⅵ和Ⅶ小葉組成認知小腦，后蚓部是邊緣小腦的解剖基礎[7]。King等[8]通過多域任務電池研究揭示了邊界更為清楚的人類小腦功能分區（圖1）。不同域之間既有特定激活簇，也有重疊的激活區域，這可能有助于域間比較，進一步理解小腦作用的方式。這種功能地形圖是小腦與脊髓、腦干和大腦半球連接的不同安排的結果，反映了小腦融入了支配運動、認知和情緒的分布式神經回路[9]。

圖1 多域任務電池研究中小腦10個功能區的認知描述[8]

大腦-小腦非運動功能的神經環路是建立在運動功能環路基礎之上的。小腦與脊髓、腦干、大腦之間有著復雜的環路連接。大腦-小腦環路包括皮質-腦橋-小腦投射和小腦-丘腦-皮質投射[7]。來自感覺、運動皮質以及與高級認知功能相關的聯合皮層（額、顳、頂葉）形成皮質腦橋束，經過對側小腦中腳投射到相應的小腦皮質，構成皮質-腦橋-小腦投射（輸入）。小腦皮層以系統的內側-外側模式投射到深部核（主要為齒狀核），深部核從小腦上腳穿過對側紅核到達丘腦不同區域（運動核團與非運動核團）發生突觸，并傳遞到大腦相應皮層，形成小腦-丘腦-皮質投射（輸出）。上述2個投射通路構成完整的小腦-丘腦-大腦-小腦環路。由此看出，大腦-小腦回路之間高度分離，復雜且有序，精密調控著運動與非運動功能。

2 小腦非運動功能的神經調控模式

2.1 小腦非運動功能調控的“微觀模式” 生理學研究表明小腦皮層可以被分解成幾百或幾千個微區域，被認為代表了有效的功能單位。皮質微區與下橄欖核、小腦深部核連接，形成小腦微復合體。微復合體連接到小腦外結構，形成多個功能循環。在微觀水平上，小腦微復合體之間通過突觸連接，顯示出規則的“晶格”狀結構，組成小腦微電路。基于小腦微電路中斷引起功能障礙，未來的研究有可能在微電路層面理解小腦疾病的病理機制，不僅是運動功能，還包括認知，甚至可延伸到自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥和閱讀障礙等[10]。例如，已知學習是通過顆粒層、分子層和小腦深部核中的多個突觸的突觸可塑性發生的，突觸中斷或損害可造成運動學習和技能學習障礙[11]。利用先進的生理記錄和計算模型對小腦微電路動力學進行研究，可為小腦網絡如何執行其內部計算提供新的線索[12]。

2.2 小腦非運動功能調控的“內部模型” 目前的觀點認為，小腦可能通過與大腦形成廣泛的神經環路，進而調控大腦的高級認知過程。這種調控機制尚無統一的模式，目前最有影響的小腦功能調控模式為“內部模型”[13]。Schmahmann等[14]提出了普遍小腦轉換（universal cerebellum transform，UCT）的概念，基于小腦皮質相對一致的解剖和生理結構，Schmahmann認為這種結構在不同的領域執行相同的計算功能，用來解釋運動控制的模塊化計算算法同樣可以用來解釋小腦的非運動功能。Ramnani[15]提“自動化”理論，認為小腦皮層可能包含每個受控對象的獨立正向模型，并且可獨立于與運動控制相關的過程，自動化為更高階的認知過程。Ohmae等[16]提出了“內部計時裝置”理論，認為小腦在多個過程中涉及對速度、時間順序與時間間隔的感知。以上假設都涵蓋了單一計算如何應用于運動控制、注意力、工作記憶、語言和社會認知等方面。Diedrichsen等[17]對通用小腦計算的想法提出挑戰，并提出“多功能”概念，認為相同的底層電路可實現功能不同的計算。這些觀點均認為小腦可以構建或生成“內部”模型，用于控制和適應前后的認知行為。

3 小腦卒中后非運動功能障礙的臨床表現

一項隊列研究探索了小腦卒中后CCAS的發生和演變，結果顯示小腦卒中后認知或行為情感異常的患病率高達86%和64%[18]，由此可見，小腦卒中后非運動功能障礙是不容忽視的。

3.1 小腦卒中與認知障礙

3.1.1 執行功能 小腦對執行功能的影響已經在對健康受試者及小腦損傷患者的fMRI研究中得到證實，臨床上可以觀察到小腦病變患者存在計劃處理問題、抽象推理、工作記憶等方面的缺陷[19-20]。目前有研究利用fMRI探索急性小腦卒中患者的腦功能和認知功能的變化，關注的主要參數為低頻波動的分數幅度（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）和功能連接（functional connectivity，FC），結果表明在右額葉、左海馬體、右扣帶回和小腦后葉等4個腦區fALFF值存在顯著差異。Pearson相關分析表明，左側海馬FC值降低與記憶測試得分相關，右扣帶回FC值降低與執行功能得分相關[21]。小腦卒中相關大腦區域fALFF和FC值的變化補充豐富了在腦網絡方面對小腦參與認知功能的理解。

3.1.2 語言功能 在語言功能方面，小腦具有識別和糾正語法錯誤的能力，參與調控語言的流暢性、表達性和接受性，小腦損傷是發生失語癥或小腦緘默綜合征的可能原因之一[22]。fMRI研究表明，小腦雙側Ⅳ、Ⅴ小葉支持外部語言的運動執行，而雙側Ⅵ小葉、雙側Crus Ⅰ區支持內部語言計劃和準備；信息被保持的一段時間內，右側ⅦB、Ⅷ小葉是活躍的，這可能與語音存儲過程有關[23-24]。目前的影像學研究表明右側小腦對語言處理具有重要作用[25]。Geva等[26]的研究表明右后小腦不同部位局灶性梗死可對句子處理和語言流暢性產生影響。另一項研究表明，小腦卒中患者在音速流利度及語義流暢度方面的功能均有下降[27]。Frank等[28]的研究顯示，與健康人群相比，急性小腦卒中患者的語言障礙主要表現在動詞生成任務的輕度缺陷方面。以上研究表明小腦卒中可能會導致語言障礙，從神經解剖學的角度看，可能與小腦右半球和齒狀核與大腦皮層語言區有多個連接有關。

3.1.3 空間認知 小腦具有空間高級認知功能，參與空間信息加工與空間記憶。臨床發現小腦星形細胞瘤患兒在物體的心理旋轉、視覺空間組織、規劃和空間構建過程等方面表現出無法用并發癥或一般智力發育遲緩來解釋的障礙[29]。有研究者認為小腦可影響海馬位置細胞的特性，參與自我運動信息的加工，并且參與海馬體的空間表征構建[30]。一項功能影像學研究發現，空間工作記憶任務主要激活左側Ⅵ、ⅦB小葉，進一步表明小腦可能具有功能偏側性[31]。另外一項灌注SPECT研究表明小腦半球卒中患者視覺空間缺陷可表現為忽視，并觀察到交叉性大腦小腦失聯，推測小腦卒中引起忽視的原因是大腦、小腦和間腦網絡的破壞[32]。

3.1.4 時間處理與音樂加工 研究發現，小腦病變患者在時間處理上的精確度下降以及瞬時時間感知受損，而對秒以上的長時間的感知無損傷，提示小腦可能特異性地參與毫秒級時間感知的認知加工[33]。Tanaka等[34]通過同步計時任務，證明小腦對于學習和控制動作的時機至關重要，在確定特定的分離的運動時間上起著必不可少的作用，但對連續運動來說則不是必要的。時間感知激活領域與其他認知激活領域有許多重疊，這進一步支持了“內部計時裝置”理論。音樂加工是一個非常復雜的過程，包括時間和音高的加工。時間和音高屬于不同的維度，例如：音樂節奏本質上涉及小腦與時間順序，而音高的識別涉及聽覺處理[35]。相關fMRI研究的薈萃分析顯示，在參與音樂相關的任務時，右側Ⅳ、Ⅴ小葉、雙側Ⅵ、Ⅷ小葉被顯著激活，而時間處理主要激活右側Ⅵ小葉[36]，同樣的結果在一項SPECT研究中得到證實[37]。目前探索小腦卒中后時間處理障礙和音樂加工障礙方面的研究較少，尚需更多的研究來對該領域進行探索。

3.2 小腦與情緒/情感障礙 近年來研究表明小腦參與情感處理的多個過程，與自閉癥、注意缺陷多動障礙、精神分裂癥、雙向情感障礙、抑郁癥、強迫癥等精神類疾病關系密切[38-39]。針對情緒的神經生理學和影像學研究表明，小腦參與情緒處理的皮質-邊緣網絡，與網狀激活系統、皮質相關領域（情感認知處理）和邊緣結構（情緒體驗和表達）緊密相連[40]。fMRI研究表明右側Ⅵ、Ⅴ小葉、左側Ⅳ小葉和雙側Crus Ⅰ區是消極情緒任務的激活高峰，積極情緒任務主要激活右側Ⅳ小葉區域[41]。現有證據顯示小腦有助于識別面部表情情緒、聲音韻律情緒及身體姿勢和手勢傳達的情感內容，尤其是負面情緒[42]。van den Berg等[43]的研究表明，孤立性小腦卒中患者可表現為面部情緒識別能力下降，這與風險決策的增加密切相關，建議將情緒識別測試納入小腦卒中后的神經心理學評估，以提高對此類患者上述損害的檢測和治療。一項基于體素的病變-癥狀映射研究旨在調查小腦卒中患者對聲音情緒韻律的識別，結果顯示小腦卒中患者在驚恐量表給出了錯誤的評分，這些情感感受錯誤與右側ⅦB、ⅧA/B小葉和Ⅸ小葉的病變有關[44]。探究小腦卒中對情緒情感的影響對未來精神疾發病機制與治療有重要意義。

綜上所述，小腦除了運動功能以外，還具有參與調節高級認知、情緒和情感等非運動功能。小腦與認知、情感相關的部位主要位于后葉（Ⅵ、Ⅶ小葉）及后蚓部。未來臨床醫師對小腦卒中患者進行康復訓練時，不僅應關注其運動功能的訓練，還應關注患者的認知功能、情緒與情感異常的篩查，及早發現功能障礙，盡早制訂相應的治療策略，以改善小腦卒中患者的生活質量。

【點睛】小腦卒中引起的非運動功能障礙并不少見但常被忽視，本文闡述了小腦卒中后非運動功能障礙的研究進展，以期提高臨床醫師及科研人員對小腦卒中患者非運動動能障礙的篩查與探索。