不同劑量左旋肉毒堿治療維持性血液透析合并心力衰竭的臨床療效評價

翟召鋒

（中一東北國際醫院有限公司血液凈化中心，遼寧 沈陽 110623）

左旋肉毒堿（L-carnitine，LC)，又稱為左旋肉堿、維生素BT、左（旋）卡尼汀等，是哺乳動物體內的必需代謝產物，在細胞生理學中起著至關重要的作用。LC對于脂肪酸運輸到線粒體中β-氧化位點是必不可少的，它還有助于防止有機酸積聚。由于這些關鍵的調節功能，LC成為線粒體能量代謝的關鍵因素，其缺乏可能導致代謝紊亂和臨床癥狀[1]。維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者常有肉堿缺乏癥，從而導致一些臨床病癥，包括胰島素抵抗，內皮功能障礙和肌肉痙攣等，血液透析所帶來的并發癥為患者后續護理和恢復帶來了極大困難[2]。此外，有相關臨床研究[3-4]顯示，肉毒堿缺乏會導致心臟功能障礙，誘發心力衰竭（heart failure，HF）。目前，使用大劑量左旋肉毒堿在透析患者的治療中取得了比較良好的效果，能有效地糾正患者的貧血、改善內皮細胞的功能、調整應激狀態等，但對MHD合并HF患者尚無研究。基于此，本研究在MHD合并HF的常規治療下，補充大劑量（2 g）和常規劑量（1 g）的LC，觀察其臨床療效，期待為LC在MHD合并HF治療中的應用提供臨床支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年3月至2019年12月期間我院收治的228例慢性腎衰MHD合并HF患者為研究對象，依據隨機數字表法，隨機將研究對象分成兩組：A組和B組，每組病例數為114例。A組114例，包括男50例，女64例，年齡29～67歲，平均為（49.91±5.98）歲，透析月齡59～172個月，平均為（116.48±10.53）個月，NYHA分級Ⅲ級96例、Ⅳ18例。B組114例，包括男53例，女61例，年齡29～69歲，平均為（49.54±6.87）歲，透析月齡57～173個月，平均為（116.57±10.58）個月，NYHA分級Ⅲ級95例、Ⅳ19例。兩組差異無統計學意義，具有可比性。

入選標準：患者均符合慢性腎衰竭、HF的診斷標準，需要進行血液透析且時間在1個月以上，年齡在18歲以上。排除標準：伴二尖瓣和主動脈瓣狹窄和關閉不全或中度及以上二尖瓣和主動脈瓣反流；并發心房顫動等；合并急性心力衰竭、心肌梗死等其他重大臟器損傷的患者。

該研究方案得到了我院審查委員會的批準，所有患者在研究前簽署書面同意書。

1.2 方法

1.2.1 血液透析治療 所有患者接受了至少6個月的MHD，每周3次，在頸內靜脈或者股靜脈建立血管通路，留置單針雙腔導管。透析機為寰熙醫療生產的SWS-6000血液透析機、透析器為聚砜透析器、透析液為碳酸氫鹽透析液，透析液流速為2 000 mL/h、血液量為150～200 mL/min。連續性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）采用連續性靜脈-靜脈血液過濾模式，單次治療時間需要24 h或以上。采用低分子肝素鈉抗凝進行抗凝。由于CRRT的停止時機與患者自身情況有一定關系，比如動力學的穩定性、尿量和容量負荷等，所以在治療時需要對患者身體狀況進行全面的評估，并以此為依據調整CRRT的使用情況。

1.2.2 LC治療 A組在血液透析治療5 min后，取LC（意大利Sig-Tau藥廠、進口注冊證號H20080513、5 mL∶2 g）2 g加入0.9%氯化鈉注射液20 mL靜脈注入。B組在相同條件下，取LC 1 g加入0.9%氯化鈉注射液20 mL靜脈注入。兩組方案均實施30 d。每日早晨8點給予患者左旋肉毒堿2 g，其中加入0.9%的氯化鈉注射液20 mL，持續使用14 d為一個療程。

1.3 觀察指標 不同劑量LC治療前后患者心臟超聲檢查，對左心射血分數、收縮期左心室尺寸、左室舒張期末內徑、左心室質量指數進行評估。同時，評估BMIPP分數、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、心胸比（cardio thoracic ratio，CTR）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行處理。計量資料以（）表示，采用t檢驗。計數資料比較用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 綜合患者治療后的臨床癥狀、各種體征及心功能分級，判斷臨床總有效率，A組患者的臨床總有效率為96.49%，高于B組（88.60%），差異具有統計學意義P＜0.05。見表1。

表1 兩組臨床總有效率比較

2.2 兩組治療前后的心臟超聲檢查結果及心肌脂肪酸代謝比較 兩組患者接受不同劑量的LC治療后顯示，B組的BMIPP、BNP、CTR及左心室射血分數有所好轉，左心室射血分數明顯提高，P＜0.05，差異具有統計學意義；但收縮期左心室內徑、舒張期左心室內徑及左心室質量指數均無明顯變化，P＞0.05，差異無統計學意義。而A組BMIPP、BNP、CTR及心臟超聲結果均有所好轉，P＜0.05，差異具有統計學意義。并且兩組在LC治療前后心臟超聲檢查、BMIPP、BNP及CTR存在顯著性差異，P＜0.05，差異具有統計學意義，詳細數據見表2和表3。

表2 兩組患者治療前后心臟超聲檢查結果比較（）

表2 兩組患者治療前后心臟超聲檢查結果比較（）

注：A組和B組分別與治療前比較，a代表P＜0.05；A組和B組比較，b代表P＜0.05。

表3 兩組患者治療前后BMIPP、BNP、CTR檢查結果比較（）

表3 兩組患者治療前后BMIPP、BNP、CTR檢查結果比較（）

注：A組和B組分別與治療前比較，a代表P＜0.05；A組和B組比較，b代表P＜0.05。

3 討 論

血液透析是治療腎衰竭的腎臟替代治療方式之一，主要通過將患者血液引流至體外，利用彌散、超濾、吸附等原理清除體內的代謝廢物和過多的水分，維持電解質的平衡，并將凈化后的血液回輸到患者體內的過程，能有效地維持腎衰竭患者的生活質量，延緩其生命。隨著我國老齡化社會的加劇，因腎衰竭進行血液透析的患者逐漸增多，而在此過程中患者可能因為各種并發癥而危及生命，其中心血管疾病是接受MHD治療患者發病和死亡的重要原因之一。在這類患者中，由心血管疾病引起的病死率比普通人群高10～40倍。由于透析過程中肉堿的減少，飲食攝入量和內源性合成的減少，MHD患者的肉堿缺乏癥很常見，從而可能導致多種臨床疾病，包括胰島素抵抗，內皮功能障礙，血脂異常，肌肉無力和心臟功能障礙等[5]。肉堿補充劑可以抵消其中的某些改變，并具有某些臨床益處，例如對促紅細胞生成素的反應增強，以及運動耐量，透析內癥狀，甲狀旁腺功能亢進，胰島素抵抗，炎癥和氧化劑狀態，蛋白質平衡，脂質分布，心臟功能和生活質量的改善[6]。補充肉堿具有較好的理論基礎，有相關報道[7-8]顯示，補充LC可以緩解透析導致的貧血，運動耐力下降等并發癥的發生。但是，尚無MHD合并HF患者補充LC的支持性研究。有研究[9]提出在成人血液透析患者中，肉堿缺乏參與了心臟擴大的發病機制。已經有關于LC輔助治療后心臟功能的改善的相關報道[10]，特別是患者具有較低的心臟功能或左心室肥厚時，效果更明顯。然而，LC如何改善心臟功能障礙的確切機制仍不清楚，國內有學者研究[11]認為，肉堿通過將長鏈脂肪酸從細胞質轉運到線粒體基質以在各種組織中進行β氧化，從而在心肌脂肪酸代謝中發揮重要作用，對于人類來說，心肌細胞優先使用脂肪酸而不是葡萄糖作為主要能源，因此心肌細胞內存在足夠的肉堿，對細胞中正常的脂肪酸代謝至關重要。

尿毒癥患者由于肌酐、尿素氮升高，容易出現口渴情況，部分患者自制力較差，在維持性血液透析期間常常水分攝入過多，但是本身由于無尿或少尿，其體質量會因此急劇增加，容易導致心臟負荷增加，從而誘發心力衰竭情況。部分患者在透析過程中，由于體質量增加過多，在經過一次透析后依然不能達到干體質量，而長期體質量增加，對其干體質量難以獲得準確的評估，比如換季時隨著衣物的增減，患者體質量也可能出現增減或減少的情況，這些因素會影響醫護人員對于干體質量評估的準確性。其他原因也會導致患者不能達到干體質量，比如有的高齡患者、低血壓患者等，在透析后可能依然存在體質量大于干體質量的情況。維持性血液透析患者發生心血管疾病或死亡情況多數是由高血壓所致，透析患者大多存在血液偏高的情況，有的患者服用降壓藥物后效果不佳，但由于沒有及時調整，血液仍處于較高狀態；有的患者透析不充分出現水鈉潴留問題，導致出現高血壓，如果不配合治療，不按醫囑用藥，或情緒起伏較大等，也會誘發心力衰竭[12]。

尿毒癥患者由于肺部微循環通透性增加，其微細血管中溶質和液體與肺部之間的交換發生失衡現象，凈水濾過量超過出量，導致水在肺部發生潴留。加之患者營養狀況不佳，免疫力較差，尤其是一些高齡患者，極易發生肺部感染問題，從而誘發心力衰竭。通常患者在接受治療期間，應控制好血流量，盡量減少心臟負擔，告知患者減少水鈉的攝入，指導其自行控制，協助醫護人員準確掌握干體質量。患者需要長期按照醫囑使用降壓藥，及時與醫護人員溝通，合理控制血壓，預防心血管疾病的發生。同時，在治療期間應確保患者保持良好的營養狀態，醫護人員應對其飲食給予干預和指導，以幫助其獲得充足的熱量、蛋白質及維生素等[13]。

相關臨床研究報道[14]顯示，臨床每年因腎衰竭進行透析的患者數量不斷在上升，維持性血液透析患者由于多種因素的影響，約有80%以上的患者存在心血管疾病，對生命健康造成非常嚴重的威脅。長期維持性血液透析患者由于左旋肉毒堿的減少以及營養供給不足等原因，腎臟合成受到一定影響。腎衰竭經常出現左旋肉毒堿缺乏的情況，這種現象的發生會使其心肌能力代謝受到影響，容易導致心臟并發癥的發生。CRRT聯合左旋肉毒堿對患者心功能進行改善的機制可能為：CRRT在進行連續性血液凈化時，常常需要達到24 h或以上，這種方式可以將血漿中過多的水分進行清除，能夠有效降低心臟負荷，對患者心力衰竭的癥狀進行緩解，而且這種方式在血液凈化時可以均勻過濾，對心血管系統造成的影響相對較小，這種療法對于心血管穩定性差、心功能衰竭的患者來說比較安全和有效。另外，維持性血液透析合并心力衰竭患者不僅存在水負荷重的問題，其心肌細胞也存在缺血和缺氧等情況，這種情況的出現會導致脂肪酸活化增強，從而產生大量的長鏈脂肪酰輔酶。患者由于缺少左旋肉毒堿作為載體運送，這些長鏈脂肪酰輔酶則無法進行線粒體，不能產生ATP。長鏈脂肪酰輔酶大量堆積在人體內會產生毒性，并抑制丙酮酸脫氫酶，同時也會對葡萄糖的氧化產生影響，導致心肌能力持續加重。相關研究顯示，左旋肉毒堿缺失越嚴重，患者心力衰竭程度也會隨著越嚴重，二者呈正相關關系[16]。給予患者充足的左旋肉毒堿能夠使堆積在人體內的長鏈脂肪酰輔酶有效進入線粒體內，從而有效減少線粒體外游離脂肪酸和長鏈脂肪酰輔酶等有害物質的沉積，并減少腺嘌呤核苷酸轉位酶的抑制作用，使氧化磷酸化能夠順利進行，促進ATP的產生，使心肌能量獲得充分代謝，進而使心功能獲得有效改善。

正常人群對于左旋肉毒素的獲取主要來自食物，由肝臟和腎臟進行合成。在人體中，98%的左旋肉毒堿存在于心肌和骨骼肌，1.5%存在于肝臟和腎臟，0.5%存在于血液中，在人體的氧化代謝及線粒體能量產生和轉化方面具有重要意義。慢性腎功能不全患者因體內毒素發生堆積，存在代謝性酸中毒等問題，因此會出現食欲減退、惡心、嘔吐等癥狀。由于食物及胃腸道的影響，患者對于左旋肉毒堿的獲取量減少，加之腎臟發生病變，因此，腎臟對于左旋肉毒堿的合成量也會大大降低。患者在血透期間，其左旋肉毒堿的分子量比較小，水溶性高，不與血漿蛋白發生結合，在透析過程中容易被消除。長期透析患者血濃度約為正常人的1/3或1/2，隨著透析時間越長，左旋肉毒堿水平也會越低。嚴重缺乏左旋肉毒堿后，短期會出現虛弱、乏力、肌肉痙攣等，當嚴重缺乏時會出現低血壓、心律失常等現象。當給以其左旋肉毒堿補充后相關癥狀則會得到緩解，相關細胞功能也會得到增強。左旋肉毒堿對于紅細胞的脂質代謝產生的影響，使其壽命延長，減少促紅細胞生成素抵抗問題，增強其敏感性，并對患者的貧血癥狀進行改善[15]。

LC為一種氨基酸的衍生物，其廣泛分布于人體內的不同組織細胞中，是一種水溶性季胺化合物，由賴氨酸和蛋氨酸經多種酶作用，在人體肝臟、腎臟及腦組織中合成，極少與血漿蛋白結合，易于被透析清除丟失。LC的代謝和含量取決于多種因素，如食物中攝入的量、左卡尼汀的重吸收及卡尼汀的合成、組織內外的轉運和排泄等。人體內的肉毒堿75%來源于食物（主要來源），25%來自體內內源性合成。LC無毒，半數致死量值與氨基酸相近。LC的主要作用是攜帶長鏈脂酰CoA通過線粒體膜，促進三羥酸循環正常進行，協助人體細胞維持生理活動（功能）所需的能量生成。此外，LC還參與線粒體乙酰CoA與CoA比率的調控，過氧化物酶體的脂肪酸氧化和酮體的生成，還有促進碳氫化合物氧化，調節糖與脂肪酸氧化平衡及清除氧自由基等作用。LC現已較廣泛的用于缺血性心臟病，肝臟疾病以及改善終末期尿毒癥患者的營養不良。對于尿毒癥患者，由于其體內自身合成減少、攝入不足及血液透析時的清除，使得尿毒癥患者體內的LC含量低于正常水平，特別是長期MHD患者更是明顯減低。適量補充LC對行MHD的尿毒癥患者有很多有利影響。LC可改善貧血、減少促紅細胞生成素的使用，其機制主要是LC可調節紅細胞磷脂的更新，從而維持紅細胞膜磷脂再循環及膜脂肪、蛋白質組成，維持細胞膜的穩定性；LC通過改善脂肪和葡萄糖代謝、紅細胞變形能力、擴張血管改善心肌血供、增加機體抗氧化能力、減少脂質過氧化損害、維持線粒體酶活性、穩定線粒體膜、改善氧化磷酸化，從而改善MHD患者的心肌功能；LC使高三酰甘油血癥的MHD患者三酰甘油水平下降，減少動脈硬化危險度；LC提高體內白蛋白及總蛋白水平，改善身體指數等營養指標；LC使紅細胞內原來減少的谷胱甘肽（GSH）增加，減少氧自由基，提高機體抗氧化能力；LC明顯降低MHD患者的CRP水平，提高其血漿白蛋白水平及BMI值，改善終末期尿毒癥患者的慢性炎癥及營養不良狀態。因此，LC通過調節人體內的基礎物質代謝，維持生物膜穩定性，緩解氧化應激，減少脂質過氧化，改善線粒體功能，減輕DNA損傷等途徑使MHD患者病情得到改善。LC可以劑量依賴性的阻止花生四烯酸介導的血小板NADPH氧化激活，抑制血小板蛋白激酶C途徑的氧化應激，阻滯超氧陰離子生成。因此，在減輕內皮細胞氧化應激和炎性反應，改善內皮細胞功能障礙中，L-CN可能具有重要作用。慢性腎衰竭尿毒癥患者由于其代謝產物的潴留，內環境的紊亂，加之其飲食攝入量減少，消化吸收功能不良，以及其體內組織的負氮平衡限制了LC的合成；在MHD過程中，由于LC分子量較小，高度水溶性，不與血漿蛋白結合，非常容易被血透清除（每次透析過程中大約可清除基礎值的50%～70%）[16]。

在本次研究中，一些患者在入院接受治療前已出現透析中低血壓，這可能對心力衰竭、心臟射血分數下降有一定關系。采用CRRT則可以均勻有效地清除血漿中的多余水分，緩解心臟受到的負荷，以此起到改善心功能的作用，并使血漿膠體滲透壓得到提高，使相關組織中的潴留液再次回歸到血循環中，使有效血容量得到增加，從而對低血壓現象進行改善。相關的文獻報道指出，左旋肉毒堿對于透析中低血壓具有一定的控制效果。在本次研究中，有極少一部分患者在初期階段，由于身體狀況和心功能均處于較差狀態，發生過一次性低血壓，但是經過左旋肉毒堿治療后，其低血壓情況獲得明顯的緩解。一部分患者則在治療期間出現血小板數量減少的情況，這可能和血液成分與異己物質發生濾器膜接觸有一定關系，尿毒癥毒素對血小板的形成也會產生干擾，血小板在經過濾器時由于受到破壞，其血小板抗體也會被減少。總之，大劑量的左旋肉毒堿在配合CRRT治療時，可以有效改善患者的心功能，改善左室重構，并能夠有效降低各種不良事件的發生，對于患者的預后效果較為理想[17]。

在本研究所涉及的病例中，觀察到用LC可以改善受損的心肌脂肪酸代謝而改善心功能，在臨床表現上并未表現出藥物毒性特征。在收治的研究病例中，仍有少部分病例在使用兩種劑量LC后并沒有出現明顯心功能的改善，除個體差異外，其可能原因在于MHD造成的貧血，而改善貧血狀況是糾正心功能的有效方法，在之后的研究中，我們將繼續評定患者血小板及血紅蛋白濃度等指標。

此外，我們比較了不同劑量LC的臨床治療效果，綜合MHD合并HF臨床特征及體征，兩組在使用不同劑量的LC后均有所改善，BNP指標均下降明顯，說明在使用LC之后，血液透析所造成的心室功能損害情況有所好轉。盡管不同劑量LC治療后對患者心臟功能均有所改善，但我們檢測并分析了收縮期左心室內徑、舒張期左心室內徑及左心室質量指數，B組并沒有明顯的改善，并且在射血分數及BMIPP、BNP和CTR中，B組與A組存在顯著性差異，A組LC的治療效果明顯高于B組。這一研究結果證實，LC的主要功能是促進脂類代謝，可使缺血缺氧時堆積的脂肪酰輔酶A進入線粒體內，使氧化磷酸化得以順利進行，減輕心臟缺血損傷程度，提供再灌注時心功能恢復，提高運動耐力，增加心臟射血分數。補充LC后，行MHD的尿毒癥患者的體力及精神狀態均有好轉，食欲增加，透析中低血壓、肌痙攣發生率也有所下降。這是因為細胞能量代謝得以改善，細胞功能增加，尤其是肌肉細胞的功能；使用LC后貧血得到糾正，從而更能改善心室肥厚及心臟功能;LC可明顯改善尿毒癥MHD患者的微炎癥狀況；LC可有效增加體內蛋白質合成代謝，減少分解代謝，促進Alb合成，改善營養狀態。而大劑量的LC可有效改善MHD患者尿毒癥環境中細胞活力的下降，這可能與肉毒堿在肉毒堿乙酰轉移酶催化下，降低乙酰輔酶A與輔酶A比值，使琥珀酸脫氫酶活性增強，進而改善細胞線粒體能量代謝有關；LC進入人體后，細胞上清液中NO呈濃度依賴性增加，提示內皮細胞功能障礙得到改善；細胞胞質內的MDA水平濃度依賴性下降，這反映了脂質過氧化程度得到改善，氧化應激反應減輕。脂質過氧化為內皮細胞損傷的重要機制，LC干預引起的HUVEC胞質MDA及上清液NO水平變化，間接證明了病情穩定的MHD尿毒癥患者，內皮細胞NO釋放量減少，主要與活性氧造成的NO滅活有關，而LC可通過減輕內皮細胞氧化應激，改善MHD患者尿毒癥環境所致的內皮功能障礙[18]。但并未有研究指出不同劑量LC的差異效果及原因，結合LC的藥代動力學，我們認為，其可能原因在于藥物清除，MHD患者通過靜脈補充LC之后，部分LC在透析時會跟隨透析液被清除。本研究中尚未檢測補充LC后在患者血液、尿液等不同組織中的水平，我們將在后續收治患者中進行觀察。

綜上所述，大劑量LC在MHD合并HF患者治療中，有利于患者心臟功能的改善，其可能是通過心肌脂肪酸代謝的改善達到效果。