原發性膽汁性膽管炎應用熊去氧膽酸膠囊治療的療效

李 彩

（大連市第六人民醫院肝病六科，遼寧 大連 116000）

原發性膽汁性膽管炎舊稱原發性膽汁性肝硬化，是一種以血清抗線粒體抗體陽性為主要特征的慢性肝病，患者肝內小膽管遭受非化膿性破壞。原發性膽汁性膽管炎作為一種全球性疾病，以45～65歲的女性多見，其發病率正逐年上升。原發性膽汁性膽管炎發病機制是多因素的，遺傳和感染等因素共同決定了該疾病的發生，目前人們普遍認為原發性膽汁性膽管炎是由于患者對線粒體抗原耐受的多譜系喪失，主要是丙酮酸脫氫酶復合物E2亞基侵襲膽管上皮細胞，導致的患者膽管破壞和肝功能衰竭。原發性膽汁性膽管炎是一種不明原因的自身免疫性肝病，又稱為原發性膽汁性肝硬化，在中年婦女中年發病率為37.1/10萬[1]。原發性膽汁性膽管炎屬于一種慢性進行性膽汁淤積性肝病，臨床原因可能是遺傳背景與環境相互作用的結果[2]。在診斷原發性膽汁性膽管炎時根據2014年頒布的原發性膽汁性肝硬化診治共識指出應定期檢測和監測甲狀腺功能。近年來發現，更年期前育齡男女青年也有原發性膽汁性膽管炎病例[3]。原發性膽汁性膽管炎患者常有乏力、瘙癢和黃疸等癥狀，并進一步發展可能導致肝硬化。乏力和瘙癢為原發性膽汁性膽管炎患者最常見的癥狀，進展至疾病晚期的患者，可出現肝功能失代償期表現，如黃疸、肝性腦病及腹水等。原發性膽汁性膽管炎患者血清中堿性磷酸酶、谷氨酰轉移酶、膽汁酸、磷脂及膽紅素水平升高，總蛋白水平降低，主要以白蛋白降低為主。血清抗線粒體抗體陽性可見于97.52%以上的患者，其中以M2亞型最具特異性，另外，抗Sp100抗體對原發性膽汁性膽管炎診斷也具有較高的特異性。肝組織學檢查可以明確原發性膽汁性膽管炎疾病分期，但并非診斷必須事項。膽石癥形成機制復雜、影響因素眾多。熊去氧膽酸是FDA批準原發性膽汁性膽管炎治療藥物，也是目前國內外原發性膽汁性膽管炎治療的最佳選擇。熊去氧膽酸是經臨床試驗證實治療本病安全有效的藥物，其可改善肝臟生化指標，延緩食管靜脈曲張的發展，改善患者生存率，但仍有約35%的患者對熊去氧膽酸生化應答欠佳、最終可能需要肝移植。針對熊去氧膽酸生物化學應答欠佳的患者，則需要新的個體化的治療方案。但仍有部分患者對熊去氧膽酸治療效果不佳[4]。筆者對確診時已進行檢查的原發性膽汁性膽管炎患者，在不增加原發性膽汁性膽管炎患者痛苦情況下，收集原發性膽汁性膽管炎患者原始資料，對原發性膽汁性膽管炎患者應用熊去氧膽酸膠囊治療，并研究比較了熊去氧膽酸膠囊治療和臨床基礎治療的優劣性，并對熊去氧膽酸膠囊治療和單獨采用臨床基礎治療的優劣性進行了回顧性的比較分析，結合原發性膽汁性膽管炎患者，選取2018年3月至2020年3月在大連市第六人民醫院肝病六科的原發性膽汁性膽管炎患者，對原發性膽汁性膽管炎應用熊去氧膽酸膠囊療效的臨床意義進行分析，研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在大連市第六人民醫院肝病六科（時間為2018年3月至2020年3月）的40例原發性膽汁性膽管炎患者為研究對象，隨機分為試驗組和對照組，對兩組原發性膽汁性膽管炎患者均采用臨床傳統治療。對照組20例原發性膽汁性膽管炎患者在此基礎上給予甘草酸二胺或水飛薊素膠囊等臨床治療；男5例、女15例，體質量75.30～85.60 kg、平均體質量（75.30±3.30）kg，身高168～188 cm、平均身高（173.60±3.50）cm，年齡51～75歲、平均年齡（65.20±2.90）歲，體質量指數26.30～29.90 kg/m2，病程1.60～2.80年、平均病程（2.00±0.34）年；基礎疾病：心臟病患者3例，高血壓患者4例。試驗組20例原發性膽汁性膽管炎患者在基礎治療上應用熊去氧膽酸膠囊進行臨床治療；男8例、女12例，體質量79.40～89.50 kg、平均體質量（85.50±3.40）kg，身高178～188 cm、平均身高（173.90±3.40）cm，年齡52～73歲、平均年齡（59.22±3.40）歲，體質量指數28.10～29.50 kg/m2，病程1.80～2.70年、平均病程（2.10±0.21）年；基礎疾病：心臟病患者3例，高血壓患者5例。經統計學分析，兩組患者一般資料比較，P＞0.05，有可比性。本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：符合原發性膽汁性膽管炎診斷標準；患者年齡范圍在20～80歲；患者不是肝硬化失代償期，如門脈高壓、腹水和食管胃底靜脈曲張出血等；納入依從性好并在治療過程中可觀察定期服藥的患者；自愿參加，簽署之情同意書。排除標準：排除其他系統的嚴重疾病；治療前有病毒性肝炎和酒精肝炎；排除電解質紊亂患者；排除血壓高于155/105 mm Hg和血糖高于7.5 mmol/L的糖尿病患者；排除孕婦和哺乳期婦女；排除對藥物過敏的患者；不愿意參加的患者。

1.3 方法 試驗組口服熊去氧膽酸膠囊，德國Falk藥廠，14～16 mg/（kg·d）。對于有明顯瘙癢的患者給予消膽胺治療。對照組給予甘草酸二胺或水飛薊素膠囊等保肝治療。對有腹水和低蛋白血癥、肝性腦病等肝硬化并發癥的患者給予相應處理。

1.4 試驗指標 根據臨床癥狀及肝功能生化判斷療效標準：療效顯著為患者臨床癥狀及體征患者結果顯示，肝功能指數較治療前下降55%以上；有效為患者臨床癥狀、體征明顯改善，肝功能指數較治療前下降25%以上，低于55%；無效為患者臨床癥狀體征無變化，肝功能指數低于上述標準或病情加重。比較兩組原發性膽汁性膽管炎患者安全性評分標準、療效性標準、整體療效評分標準。安全性評價標準：0分為患者安全，無任何不良反應；1分為患者比較安全，有不良反應，不需任何處理就可自行緩解，可繼續治療；2分為患者相對安全，出現中等程度的不良反應，經對癥處理可繼續治療；3分為患者因不良反應需終止試驗。療效性標準：參照臨床診斷療效標準，觀察兩組患者治療后癥狀，患者乏力、皮膚瘙癢、肝區不適、面色晦暗、肝掌、蜘蛛癢、黃疸、脅下積塊，按無、輕、中、重分別計為1、2、3、4分，各項癥狀相加即為臨床積分。血清生化學指標：觀察患者治療后的生化學指標，包括：丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、血清堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、總膽紅素、膽紅素、血清白蛋白。肝臟纖維化（簡稱“肝纖”）四項觀察兩組患者治療后肝纖四項指標，包括透明質酸、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原和Ⅲ型前膠原。免疫學指標觀察：觀察兩組患者治療后免疫學指標，如抗核抗體、抗線粒體抗體。折算為0～10分，得分越高，表明患者療效越好。整體療效評分標準：參照自身免疫性肝病臨床有關標準，1分為患者臨床癥狀和體征消失或顯著改善，治療后丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉移酶水平下降30%以上；2分為患者主要臨床表現有部分改善，但仍未達到滿意的緩解者，肝功能生化指標在治療前后丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉移酶水平下降30%但＜100%；3分為患者臨床癥狀無改善或加重，肝功能生化指標，在治療前后丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉移酶水平下降＜30%以上；4分為患者完全反應后，癥狀重現，伴血清丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉移酶水平升高。臨床療效評價根據新藥臨床研究指導原則整理擬定以下標準判斷療效：1分為患者原有癥狀基本消失，總積分減少40%；2分為患者原有癥狀明顯減輕，總積分減少60%；3分為患者原有癥狀無明顯好轉，總積分減少＜40%。

1.5 統計學分析 采用SPSS17.0對數據進行分析，計數資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

試驗組原發性膽汁性膽管炎患者治療后的療效顯著例數、有效例數多于對照組（P＜0.05）。見表1。試驗組原發性膽汁性膽管炎患者治療后安全性評分標準、療效性標準、整體療效評分標準優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組原發性膽汁性膽管炎患者臨床治療效果對比[n（%）]

表2 兩組原發性膽汁性膽管炎患者安全性評分標準、療效性標準、整體療效評分標準對比（分，）

表2 兩組原發性膽汁性膽管炎患者安全性評分標準、療效性標準、整體療效評分標準對比（分，）

3 討 論

原發性膽汁性膽管炎是一種慢性進行性膽汁淤積的一種肝病，屬于自身免疫性肝病的一種，本病發病人群多為女性，且以中年女性最為常見，臨床表現主要有患者乏力及黃疸等。在本病的治療上，常常采取服用熊去氧膽酸的方法進行治療，該藥是目前唯一被國內外公認安全有效的治療藥物。雖然如此，熊去氧膽酸卻也有著它的缺點，雖然能夠改善患者生化及臨床癥狀，但不能解決患者對肝移植的需求，對于某些對熊去氧膽酸應答不佳的患者，目前亦無統一認可的治療方案。原發性膽汁性膽管炎在發病時是隱蔽且病情反復的。在原發性膽汁性膽管炎發作初期的患者可能沒有明顯臨床癥狀，但患者隨著病情變化和加重會出現乏力和食欲缺乏、瘙癢及黃疸等癥狀。原發性膽汁性膽管炎在近幾十年來的診斷率較低，但近年來的診斷率明顯提高[5]。熊去氧膽酸膠囊是目前治療原發性膽汁性膽管炎的常用藥物。熊去氧膽酸膠囊作用機制主要是通過對抗疏水性膽汁酸的細胞毒性作用來促進內源性膽汁酸的分泌和吸收，并通過抑制細胞凋亡和炎癥來調節免疫，但對許多患者的臨床作用不明顯[6]。原發性膽管炎多發于45～65歲的中老年婦女，且是一種由免疫介導的肝內膽汁淤積癥的典型病理特征引起的疾病，原發性膽管炎的主要表現為非化膿性破壞性膽管炎，以患者肝內肉芽腫形成、膽管細胞的變性壞死消失為主，并有在集水區周圍和周圍有炎癥和纖維化，臨床多數專家學者對于該病的病因病機認為與遺傳性自身免疫和環境因素有關[7-8]。這些因素作用于遺傳易感人群并使機體遭受自身免疫耐受的異常破壞或免疫調節功能，最終出現原發性膽管炎[9]。有研究通過原發性膽汁性膽管炎流行病學環境的因素調查表明，吸煙和既往復發性尿路感染史與疾病的發生密切相關性致病菌和微生物感染可損害機體免疫功能機體的耐受性并引起自身免疫性疾病，導致原發性膽汁性膽管炎發生。原發性膽汁性膽管炎發病隱匿且早期臨床表現不明顯。但患者隨著病情的發展會出現胃腸和全身癥狀及膽汁淤積，且血清酶中酸性磷酸酶和丙氨酸轉氨酶升高優先。AMA-M2是特異性達93%以上的原發性膽汁性膽管炎最有價值血清標志物，一些研究表明，在AMA陰性的患者中，抗sp100和抗gp210滴度的動態增加是原發性膽汁性膽管炎危險因素表現的進展[10]。因為有明確的診斷標準，所以診斷這種疾病并不困難。治療原發性膽汁性膽管炎以減輕膽管炎癥和緩解癥狀，并改善實驗室指標異常方面為主，延緩病情進展。熊去氧膽酸具有保護肝細胞膜及抑制肝細胞凋亡，通過調節免疫來促進膽汁排泄等作用，通過提高肝功能生化指標來降低肝移植的發生率[11]。本研究中，采用熊去氧膽酸治療的患者無不良反應，臨床認為糖皮質激素和免疫抑制劑共用有很多不良反應，所以在使用時要充分權衡利弊來避免對患者造成不可逆轉的身體傷害。本研究觀察了治療前后的臨床表現、患者肝功能及免疫功能，結果表明熊去氧膽酸的臨床表現對患者可以緩解疲勞、瘙癢，本試驗也證實了熊去氧膽酸治療原發性膽汁性膽管炎能減輕臨床癥狀并改善肝功能，并可延緩病情進展，幾乎無任何不良反應發生，故對激素類藥物不能耐受，或合并高血壓等并發癥患者來說，采用熊去氧膽酸聯合膽石癥是一種新的治療方法。研究表明：試驗組原發性膽汁性膽管炎患者治療后顯效人數，有效人數多于對照組原發性膽汁性膽管炎患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，對原發性膽汁性膽管炎患者來說，應用熊去氧膽酸膠囊的臨床效果較好，可以有效改善原發性膽汁性膽管炎患者臨床治療效果并有效改善患者臨床癥狀，故對原發性膽汁性膽管炎患者應用熊去氧膽酸膠囊進行輔助治療。