達格列凈聯合厄貝沙坦對糖尿病腎病患者尿ACR、腎小球濾過率、CysC水平的影響

李文亞，高 穎，湯 穎，鄧雁北*

(1.上海交通大學醫學院附屬蘇州九龍醫院內分泌科，江蘇 蘇州 215000;2.上海交通大學醫學院附屬蘇州九龍醫院腎內科，江蘇 蘇州 215000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為糖尿病疾病中常見的并發癥之一，已成為終末期腎臟病的第二位原因，僅次于各種腎小球腎炎。DN患者由于較為復雜的代謝紊亂機制，其治療方法比一般的腎臟疾病更加棘手，若疾病惡化至終末期腎臟病，將嚴重威脅到患者的生命質量[1-2]。因此，必須采取有效的治療措施控制DN病情，遏制DN惡性發展進度。達格列凈是臨床上新采用的降血糖藥物，可通過抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2降低葡萄糖的再吸收率，有效控制機體微循環內血糖水平。厄貝沙坦是強效血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥物，可有效降低患者24 h血壓水平，緩解DN患者腎臟排毒壓力[3]。現選取糖尿病腎病患者72例作為研究對象，采用分組試驗方式，分析達格列凈和厄貝沙坦對DN患者腎臟功能和血糖血脂的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2019年1月—2020年8月門診或病房收治的DN患者72例作為研究對象，采用隨機數字法將患者分為對照組(35例)和觀察組(37例)。納入標準:①經本院確診為DNⅡ～Ⅴ期患者，并接受本院治療；②患者在3個月內的尿檢UAER均在20～200 μg/min范圍內；③近期(1個月內)未接受過血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物治療；④腎小球濾過率(glomerular filtration rate，eGFR)估計值≥60%。排除標準:①合并有糖尿病酮癥酸中毒癥；②合并有原發性腎臟功能障礙或繼發性腎病；③合并有心腦血管或泌尿系統感染疾病；④對本試驗所采取治療措施或藥物不耐受者。對照組患者男性19例，女性16例，年齡36～70歲，平均(55.74±3.45)歲，糖尿病病程4～15年，平均(8.65±3.24)年，腎臟病病程1～7年，平均(3.16±0.74)年。觀察組患者男性20例，女性17例，年齡35～72歲，平均(55.66±3.38)歲，糖尿病病程3～15年，平均(8.47±3.12)年，腎臟病病程2～7年，平均(3.23±0.82)年。2組患者在性別比例、年齡、糖尿病病程、腎臟病病程等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

厄貝沙坦主治原發性高血壓疾病，同時也適用于合并高血壓的DN治療，根據《醫療機構超藥品說明書用藥管理專家共識》[4]中超說明書用藥說明原則，在不影響患者生活質量或生命安全的情況采用此類具有醫學實踐證據類藥品，本研究征得本院醫學倫理會批準同意，所有患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2治療方法 試驗前，均給予2組患者常規糖尿病飲食、運動、藥物治療，藥物主要功能為降糖和調節胰島素，控制血糖達到正常水平，控制空腹血糖不得超過7 mmol/L，餐后2 h血糖不超過11.1 mmol/L。對照組在此基礎上采用厄貝沙坦(生產廠家法國Sanofi Winthrop Industrie，批準文號J20130049，產品編號A14202003031，規格0.15 g*7 s)治療，每日早晨空腹口服，0.15 g/次，1次/d。觀察組在對照組基礎上聯合達格列凈(生產企業Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，批準文號H20170119，產品編號S14202803472，規格10 mg*14 s)治療，每日早晨空腹口服，5 mg/次，1次/d[5-6]。2組患者均進行為期2個月的治療。

1.3觀察指標 ①臨床療效：治療2個月后，若患者各項不良癥狀完全消失，尿蛋白排泄檢測結果為正?；蚧謴?0%以上，血脂水平降低35%以上，則為顯效；若患者臨床癥狀較治療前有所緩解，尿蛋白、血脂有所恢復，但尿蛋白肌酐比恢復小于50%則為有效；若患者各項臨床癥狀無改善跡象或繼續惡化，尿蛋白肌酐比、血脂水平等指標無任何改善跡象，則為無效[7]?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。②生化指標：抽取2組患者空腹的狀態下靜脈血3 mL測，檢測儀器為美國雅培C16000全自動生化分析儀，采用比色法檢測血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)血肌酐(serum creatinine，Cr)水平；采用顆粒增強透射免疫比濁法測定兩組血清胱抑素C(cystatin C，CysC)水平。③隨機尿微量白蛋白、尿Cr、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，eGFR)：收集2組患者清晨的尿液，檢測尿微量白蛋白、尿肌酐，計算隨機尿微量白蛋白/尿肌酐(microalbumin/creatinine Ratio，ACR)。eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1] =175×Cr-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)，尿微量白蛋白采用免疫散射比濁法，尿肌酐采用比色法檢測。④不良事件:本研究隨訪期為6個月，終點事件為全因性死亡。觀察并記錄治療期內2組患者出現的血管神經性水腫、血鉀增高、頭暈、惡心、腹痛等不良事件，并分析2組終點事件發生率。

1.4統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件處理數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗和配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率為89.19%(33/37)，顯著高于對照組的68.57%(24/35)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表 1。

表1 2組臨床療效比較

2.22組患者治療前后血脂水平比較 治療前，2組患者的血脂指標水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療2個月后，2組患者TC、TG、LDL-C等血脂指標均顯著下降，且觀察組血脂下降程度顯著高于對照組，二者比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表 2。

表2 2組治療前后血脂水平比較

2.32組患者治療前后尿ACR、eGFR、Cys C水平比較 治療前，2組患者的尿ACR、eGFR、Cys C水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療2個月后，2組患者的尿ACR、Cys C水平顯著下降，eGFR水平顯著升高，且觀察組各項指標變化值顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后尿ACR、eGFR、Cys C水平比較

2.42組患者不良事件發生情況比較 半年隨訪期結束，2組患者均無血管神經性水腫和血鉀增高等不良事件，治療過程中出現的暈眩、腹痛等癥狀較少，且組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組出現1例(2.70%)終點事件，顯著少于對照組的6例(17.14%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者不良事件發生情況比較

3 討 論

隨著生活方式和飲食結構的改變，DN發病率在我國呈逐年上升趨勢，嚴重擾亂機體內正常代謝平衡，對患者腎臟排毒功能帶來極大負擔。DN患者腎小球處于病變狀態，腎臟微血管出現嚴重損傷，并隨著疾病惡性發展逐漸損害腎小球的濾過功能，高血壓、蛋白尿、血管神經性水腫等癥狀，最終導致腎功能不全和尿毒癥[8]。因此，及時采取恰當的治療措施、有效遏制DN惡性發展對腎功能恢復和DN病情控制顯得尤為重要。

厄貝沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，多用于治療原發性高血壓合并2型DN。但是，厄貝沙坦不與血管緊張素轉換酶、腎素等激素受體結合，無法通過調節鈉離子通道進而平衡血壓水平，在臨床治療上存在一定局限性[9]。達格列凈是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，可以通過非胰島素依賴機制控制血糖水平，有效降低腎臟對葡萄糖的重吸收率，改善機體血糖平衡[10-11]。本研究采取分組對比實驗方法研究厄貝沙坦和達格列凈對DN患者的治療效果，結果發現，觀察組患者的總有效治療率(89.19%)顯著高于對照組(68.57%)，治療后的血脂水平顯著低于治療前，且觀察組血脂下降程度顯著高于對照組。這說明厄貝沙坦和達格列凈可以抑制腎小球對葡萄糖的重吸收，調節機體血脂代謝，幫助DN患者延緩病情的惡性發展。

Cys C屬于CST3基因編碼蛋白質，相對分子質量較小，可以自由通過腎小球，因而臨床上多用作腎功能的生物標記；尿微量白蛋白是早期DN損傷的重要參考指標，與DN高血壓水平關系密切，而尿ACR可以通過尿液中的微量蛋白和Cr比值反應出機體白蛋白的排泄情況，進而推斷DN病情嚴重程度；eGFR即單位時間內兩側腎生成的超濾液量，是衡量腎功能的重要指標之一[12-13]。本試驗分析兩組患者的尿ACR、eGFR、Cys C水平差異，發現2組患者的尿ACR、Cys C水平顯著下降，eGFR水平顯著升高，且觀察組各項指標變化值顯著高于對照組。究其原因，厄貝沙坦聯合達格列凈治療可以降低血管緊張素Ⅰ、Ⅱ受體結合率，抑制毛細血管收縮和醛固酮分泌水平，有效降低機體血壓降壓作用，減緩DN惡性進展；達格列凈因其高選擇性和特異性，可以有效阻斷腎小球對葡萄糖的重吸收途徑，提高尿液中葡萄糖含量進而達到降低血糖、保護腎臟的目的[14-15]。本研究最后分析了2組患者的不良事件，治療期內均未發現血管神經性水腫和血鉀增高現象，但對照組的終點事件發生率顯著高于觀察組。這說明，厄貝沙坦聯合達格列凈治療可以在雙重保護腎臟單位同時有效降低不良事件發生率，其用藥安全性可以得到保障。

綜上所述，達格列凈聯合厄貝沙坦可以有效降低DN患者的血脂水平保護患者腎功能，緩解腎病惡性發展速度，為患者預后治療提供有利條件。