3D pCASL灌注成像及Rapid分析對癥狀性顱內動脈動脈硬化性狹窄危險因素的評估

顏立群，顏 瑾，侯亞平，董倩波，穆曉丹,劉榮麗

(1.河北醫科大學第二醫院東院區影像科，河北 石家莊 050000；2.天津醫科大學臨床醫學系，天津 300070；3.河北省血液中心成分科，河北 石家莊 050000)

即便具有相同狹窄率的顱內動脈硬化性狹窄患者臨床癥狀和神經功能受損也可能不同，這個已經在很多文獻得到證實[1-4]。癥狀性動脈硬化性狹窄下游的腦血流發生了何種變化，如何對這種變化進行量化、分析一直是該領域研究的熱點與難點，本研究就采用了Lyu等[5]的方法和Rapid灌注分析軟件來量化、分析和比較癥狀性及無癥狀性大腦中動脈M1段狹窄患者病變血管下游的腦血流動力學變化，進而評估癥狀性顱內動脈狹窄患者的危險因素。動脈自旋標記成像(arterial spin labeling, ASL)技術是一種無創的、可重復性定量進行全腦血流分析的磁共振檢查技術，三維偽連續動脈自旋標記(three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling,3D pCASL)則提供了更高的信噪比和空間分辨率，極大地降低了偽影及采集時的信號損耗，與其他腦灌注成像技術相比較有其獨特的優勢[6-7]。Lyu等[5]的方法采用兩個PLD的3D pCASL成像技術較為精確地將狹窄動脈下游的血流進行了分類和量化。Rapid灌注分析軟件是iSchemaView研發的專門針對缺血性腦血管事件進行血流分析、梗死體積測量及半暗帶量化、側支血流評估等的自動圖像后處理系統，基于推注造影劑后從近端血管最大程度顯影到腦組織最大程度顯影的延遲時間(Tmax)，系統可以自動計算出預測側支血流和腦梗死進展的低灌注指數比(hypoperfusion intensity ratio,HIR)[8-9]。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018—2021年連續納入本研究就診于我院的101例單側大腦中動脈M1段狹窄(狹窄率≥50%)患者的影像與臨床資料，按照有無臨床癥狀進行分組。有癥狀被定義為缺血性卒中或TIA，而無癥狀被定義為體檢或MR或CTA篩查中發現的單側大腦中動脈M1段狹窄患者。患者的MRI影像資料均在住院后3日內掃描獲得。凡有如下情況之一的最終被排除在本研究之外：①單側大腦中動脈M1段狹窄率<50%；②多發顱內動脈狹窄；③腦出血；④6個月內進行過溶栓或血管內治療(如搭橋手術及支架植入等)；⑤患者有動脈夾層、血管炎、煙霧病等等非動脈硬化性疾病；⑥心功能不全；⑦MRI檢查禁忌證或MRI圖像掃描質量差。

1.2影像學檢查

1.2.1影像學數據采集 所有患者的MR檢查均由GE公司1.5T Signa HDxt MR掃描機(8通道頭頸線圈)采集，掃描序列主要包括結構像(主要為T1WI和T2 fliar)，彌散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI)，雙PLD的3D pCASL序列，三維對比增強磁共振血管造影(three-dimensional contrast enhancement magnetic resonance angiography,3D CEMRA)序列及MR灌注掃描序列，每個患者采集時間大約為30 min。其中的ASL原始數據由GE AW圖形工作站進行后處理獲得灌注彩圖和腦血流量(cerebral blood flow, CBF)圖。采用基于Matlab2013b軟件平臺的SPM8對灌注數據做包括頭部校正、空間標準化、數據歸一化和平滑等多種后處理得到標準化后的CBF圖。參考Kim等的方法[10]，從自動解剖標記(automated antomical labeling, AAL)模板中提取的雙側大腦中動脈供血區的腦區圖(包括大腦皮層、軟腦膜及島葉的皮層)作為蒙片(圖1)計算得到CBF值。

1.2.2雙PLD的3D pCASL序列的主要掃描參數：脂肪及背景抑制3D FSE序列獲得3D pCASL數據，TR=4 529 ms(PLD=1 525 ms)/5 224 ms(PLD=2 525 ms)，TE=10 ms，帶寬=62.5 kHz，層厚=5 mm，層數=30，PLD=1 525 ms和2 525 ms，采集時間約4 min(PLD=1 525 ms)及5 min(PLD=2 525 ms)，FOV=240 mm，激勵次數=3。

1.2.3晚期到達逆向血流比率(late-arriving retrograde flow proportion，LARFP)，早期到達血流比率(early-arriving flow proportion,EAFP)及HIR的計算方法：將PLD 1.5 s的CBF圖定義為早期到達流(即順向血流)，其CBF灌注圖及相應的偽彩圖分別見圖2A及圖2B，將PLD 2.5 s的CBF圖及相應的偽彩圖(圖2C及圖2D)定義為早期到達血流、晚期到達血流和晚期到達逆向血流灌注的組合。PLD 1.5 s時的平均CBF值代表早期到達血流的灌注值，晚期到達逆向血流灌注值 =(病灶側平均PLD 2.5 s的CBF-病變側PLD 1.5 s的平均CBF)-(對側PLD 2.5 s的CBF-對側PLD 1.5 sD的CBF)，晚期到達逆向血流灌注值/正常側PLD 2.5 s的平均CBF×100% = LARFP，LARFP代表側支血流代償能力；而患側PLD 1.5 s的CBF值/正常側PLD 2.5 s的平均CBF×100% = EAFP。RAPID灌注分析軟件自動計算并獲得HIR，所有患者磁共振掃描序列見圖2E。

圖1 從AAL模板中提取的全腦雙側MCA區域蒙片的示意圖Figure 1 Schematic diagram of bilateral MCA territory mask of the whole-brain extracted from the AAL template圖2 入組患者MRI掃描序列示意圖A.經由GE AW4.6圖形工作站后處理得到的3D pCASL序列PLD 1.5 s的腦血流CBF圖;B.PLD 1.5 s的腦灌注彩圖;C.3D pCASL序列PLD 2.5 s的腦血流CBF圖;D.PLD 2.5 s腦灌注彩圖;E.Rapid灌注分析軟件自動計算得到不同Tmax的腦組織體積及HIR值Figure 2 Schematic diagram of MRI scan sequences of patient senrolled

1.3血管狹窄率確定 由兩名有經驗的影像學者在GE AW工作站采用Owen法[11]測量CEMRA重建后的顱內動脈血管數據，確定病變側MCA的M1段狹窄率：血管狹窄率=(1-狹窄段直徑/正常段直徑)×100。其中狹窄段直徑是指M1段狹窄段管腔最窄部分的直徑，正常段直徑是指狹窄段臨近正常部分管腔的直徑。

1.4統計學方法 應用SPSS 25.0統計軟件分析數據。計量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗，計數資料采用χ2檢驗，二元Logistic回歸分析癥狀性顱內動脈狹窄的獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1有癥狀組和無癥狀組間暴露因素的單因素比較結果 統計學顯示代表著側支血流的LAFRP及HIR在有癥狀組(51例)和無癥狀組(50例)之間差異有統計學意義，而代表著順向血流的EAFP、動脈管腔狹窄率、性別、年齡、血糖水平、血脂水平、血壓、同型半胱氨酸、吸煙這些動脈硬化相關指標在組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 癥狀組與無癥狀組暴露因素的單因素比較

2.2Logistic回歸統計結果 在校正了EAFP、動脈管腔狹窄率和其他動脈硬化相關指標(性別、年齡、血糖、血脂、血壓、同型半胱氨酸、吸煙)的二元Logistic回歸模型系數的Omnibus檢驗結果顯示納入的上述變量中至少有一個變量的OR值差異有統計學意義(自變量的賦值方式如下：性別：男性=0，女性=1；吸煙史：無吸煙史=0，有吸煙史=1；同型半胱氨酸：正常=0，偏高=1；血糖：正常=0，偏高=1；血脂：正常=0，偏高=1；血壓：正常=0，偏高=1；低灌注強度比：<10%=0，10%～20%=1，>20%=2；晚期到到血流比率：0%～10%=0，11%～20%=1，21%～30%=2，>30%=3；早期到達血流比率：0%～30%=0，31%～70%=1，>70%=2；狹窄率：0%～25%=0，26%～50%=1，51%～75%=2，76%～100%=3；有無癥狀：無癥狀=0，有癥狀=1)，即模型的總體有意義；隨后的Hosmer和Lemeshow檢驗顯示該模型的擬合優度高；LARFP和HIR為癥狀性顱內動脈硬化性狹窄的獨立影響因素，見表2。

表2 單側大腦中動脈M1段狹窄患者腦缺血危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

顱內動脈硬化性狹窄病變下游的腦血流構成復雜，但大體上可分為兩種：一種是順向血流，一種是側支血流，無論動脈管腔狹窄的程度如何，癥狀性狹窄都起因于病變下游的腦血流動力學受到不良影響，并且最終降低了腦灌注。但是顱內動脈硬化癥狀性狹窄下游的腦血流究竟有何變化，一直是相關領域的研究重點，了解了下游血流的變化才能采取相應的治療措施。本研究采用的成像方法有兩種：一種是參考Lyu等[5]得到mTICI側支血流分級量表證實的雙PLD的3D pCASL成像，主要計算得到代表狹窄動脈下游順向血流的EAFP和代表側支血流的LARFP這兩個參數；另一種是Rapid灌注分析軟件，主要由系統自動計算得到代表側支血流的HIR。各種原因所導致的顱內動脈硬化斑塊病變、體內循環狀態的改變、炎性損傷、代謝紊亂、應激狀態等諸多因素都可以造成顱內動脈狹窄下游腦血流的變化，這也是相關領域研究的熱點問題，本研究就聚焦一組顱內動脈硬化性狹窄患者的年齡、血壓、血脂、血糖、同型半胱氨酸、吸煙這6個與動脈硬化相關的指標，再加上EAFP、LARFP、狹窄率和HIR這4個與狹窄病變下游血管血流動力學相關的評價指標，來評估顱內動脈動脈硬化性狹窄的危險因素。

目前仍有很多學者或者臨床醫生仍然認為顱內動脈血管狹窄率是患者臨床癥狀甚至預后的決定因素，這可能與醫療條件的差異有關。狹窄動脈下游的順向血流由局部管腔的狹窄率決定，而側支側支血流可能受到諸如先天發育、狹窄解剖部位、局部動脈狹窄的原因、動脈硬化性狹窄局部斑塊的特性、代謝與心肺功能狀態等等原因的影響[12]。本研究結果支持腦側支側支血流是癥狀性顱內動脈狹窄的獨立危險因素，但未將狹窄率作為因變量而比較不同的狹窄率的動脈血管下游的順向血流及側支側支血流的差異，不過顱內動脈的狹窄率在本組患者中并未對患者的臨床癥狀產生影響。Lyu的研究[5]中發現單側大腦中動脈狹窄患者中順行血流比側支血流在維持腦灌注中所占的比例更大，而Lan等[13]的研究顯示顱內動脈狹窄下游的順向血流和側支血流在維持顱內動脈粥樣硬化性狹窄遠端腦灌注中具有互補作用，而且隨著動脈狹窄率的增加，遠端腦灌注對于側支血流的依賴程度也會增加。上述研究結合本研究結果說明順向血流也對狹窄動脈下游的腦血流產生了重要的影響，但最終是否會造成腦灌注的下降而引發臨床癥狀，可能仍由側支血流決定，即顱內動脈狹窄造成順向血流的下降，如果各種綜合因素決定的側支血流豐富，可以代償因動脈狹窄造成的順向血流降低，那么將不會發生腦缺血及其相應臨床癥狀；但是如果側支血流沒有足夠的代償能力或者沒有足夠的速度彌補順向血流的減低，那么腦缺血將不可避免。

醫學影像對顱內動脈硬化性狹窄病變下游腦血流的評價和量化方法很多[14-15]，特別是隨著MR多序列、多模態成像技術的快速發展，對腦血流的評估已經成為相關領域的研究熱點，本研究所采用Lyu等的方法成功的量化了動脈硬化性顱內動脈狹窄下游的順向血流和逆向側支血流，早期到達的順向血流與PLD 1.5 s的CBF有關，早期到達順向血流和晚期到達順向血流受管腔狹窄率的影響；晚期到達逆向側支血流由雙側(患側和對側)半球大腦中動脈下游兩個PLD(1.5 s和2.5 s)計算得到的，這樣就量化了順向血流和逆向側支血流。盡管這種評價方法簡便易行但它還有如下局限性：如腦血流相當復雜，兩個PLD所計算出來的CBF值是指一個經驗值，PLD 1.5 s可能包括一小部分側支血流，而PLD 2.5 s也有可能包括少量的晚期到達順向血流，這在不同的人群可能會有差異，但這兩個PLD的血流已經被Lyu自己的研究證實與傳統血管造影的順向和側支血流具有顯著相關性；另外，這種方法無法確定側支血流的來源，這也是它的一個局限性，如果需要確定側支血流的來源，血管選擇性ASL技術可能更加適合。自從iSchemaView推出并由FDA批準使用后，Rapid灌注分析系統參與了一系列包括DEFUSE 3和SWIFT在內的多項著名臨床試驗[16-17]，顯示了其集成化、可視化和自動化的強大分析能力和臨床應用前景，本研究利用Rapid系統自動計算出代表著側支血流和腦卒中進展的HIR，研究顯示HIR也是癥狀性顱內動脈硬化性狹窄的危險因素，Monterio等[18]的研究也證實HIR與基線梗死核心的大小、臨床神經功能評分及患者的預后等因素顯著相關。

癥狀性顱內動脈狹窄狹窄率≥70%，強化藥物治療無效或腦側支循環代償不良、責任血管供血區域存在低灌注的患者是血管內介入治療或顱內外動脈搭橋術等治療的適應證。在制定手術治療計劃及實施治療方案之前患者顱內動脈狹窄性病變下游腦血流的正確和及時評價，對患者的臨床治療及預后至關重要，該指南進一步指出癥狀性顱內動脈硬化性狹窄的術前評估應包括：患者臨床情況(狹窄率、位置、長度、形態、角度、斑塊性質、鈣化分級、血流分級、路徑、遠端導絲著陸區、病變與分支關系、合并其他血管病變等)，腦側支循環等。可以看出，即便具有手術適應證的患者，也應該謹慎評估手術的適應證做好術前準備，因為對顱內動脈狹窄患者的手術治療一定需評估和權衡其手術的風險和收益，這其中很重要的手段就是狹窄動脈下游腦血流的評價，尤其是決定臨床癥狀和預后的側支血流的評估，最著名的WAISD研究發現腦側支循環的狀態顯著影響顱內動脈狹窄患者的卒中發作的風險[19]。醫學影像學的前期評估如果顯示患者的顱內動脈硬化性狹窄下游腦組織的代償能力無明顯降低，那么非手術性治療措施如強化藥物治療或許會有更好的收益和更低的手術風險，相反如果狹窄性病變下游腦血流關注顯著減低，尤其是側支代償能力喪失，那么患者可能從更直接的手術治療中獲益。

綜上所述，對癥狀性顱內動脈狹窄患者狹窄病變下游腦血流進行及時有效的醫學影像學評價是必要的，本研究聯合應用雙PLD的3D pCASL技術和Rapid灌注分析系統對本組病例進行的分析研究發現側支血流及動脈血管壁強化是癥狀性顱內動脈硬化狹窄患者的危險因素，這能夠為未來顱內動脈狹窄性疾病的評估、分層和臨床治療提供參考。在相關領域的研究中選擇何種方法來進行這種血流和腦灌注的評價同樣重要，本研究對側支血流采用的評價方法是一種可重復性強的定量評估方法，能夠較為精準的評估和定量側支血流，但仍需要大樣本和多中心的研究來進一步證實。