中藥與腸道菌群相互作用的研究進展

於李龍 陳文華 秦路平 朱 波

腸道菌群是一個大型微生物群，具有增強腸道完整性、吸收能量、抵御病原體入侵等生理功能[1-2]。人類許多疾病如肥胖、2 型糖尿病、非酒精性肝病等均與腸道菌群存在相關性[3]。近年來，腸道菌群已成為研究疾病發生和進程的熱點方向。中藥與腸道菌群之間存在著相互作用，中藥口服后對腸道菌群結構、豐度等起到調節作用，同時腸道菌群能產生各種代謝酶，特異性地參與中藥有效成分的物質代謝與化學結構重塑，使得中藥有效成分表現出不同的藥理與毒理活性[4-5]。糞菌移植通過將供菌體糞便中的菌群經口服方式移植給受試體，重塑受試體腸道內細菌組成以及豐度，進而驗證中藥發揮治療疾病的作用與腸道菌群的相關性。本文以腸道菌群與中藥的相互作用為基礎，歸納了中藥與腸道菌群間的相互作用和糞菌移植技術等研究進展，明確腸道菌群在中藥治療過程中扮演的角色，為中藥通過調控腸道菌群發揮治療疾病的作用機制研究提供參考依據。

1 中藥對腸道菌群的作用

1.1 中藥活性成分對腸道菌群的作用 中藥中豐富的化學成分往往對腸道菌群具有調節作用，可維持菌群的相對平衡，一些活性成分可以直接被腸道菌群吸收利用，直接起到增加特定腸道菌群豐度的作用。例如，中藥雪菊的多糖可以被雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、乳酸菌屬（Lactobacillus）、巨單胞菌屬（Megamonas）和巨菌屬（Megasphaera）直接吸收利用，從而增加這些有益菌的腸道相對豐度[6]。其次，中藥可以通過改變胃腸道pH、誘導宿主分泌抗菌物質，間接影響腸道菌群結構，對腸道菌群起到間接調節作用[7]。霍山石斛通過提高粘蛋白-2（mucin-2）、β-防御素（β-defensins）和sIgA 的表達和分泌來增強腸道生化屏障功能，同時改變腸道菌群結構：有益菌卟啉單胞菌屬（Porphyromonas）和乳酸菌（Lactobacillus）顯著富集，梭狀芽孢桿菌屬（Clostridium）、冷桿菌屬（Psychrobacter）、螺桿菌（Helicobacter）的相對豐度降低[8]。

1.2 中藥（藥用植物）內生菌對腸道菌群的作用 植物內生菌是指生活史的整個或部分生活在植物體內，且不會對植物造成傷害的微生物，包括內生真菌與內生細菌[9]。研究表明，植物內生菌能夠促進植物生長、增強宿主抗逆性、促進藥用植物中有效成分含量積累等作用，已成為中藥資源學和中藥品質研究的熱點[10]。藥用植物內生菌能夠在小鼠腸道內定殖并表現出生物活性，如藥用植物蘆薈內生菌（Paenibacillus sp.Strain Aloe-11）可在小鼠腸道內定殖15 d，通過分泌纖維素酶、木聚糖酶和果膠酶，促進顆粒飼料纖維的降解，降低糞便中纖維素的含量[11]。但目前植物內生菌在腸道定殖轉化研究多側重于牧草、農作物[12-13]，有關藥用植物的研究較少。內生菌是藥用植物不可或缺的一部分，其與腸道菌群間的轉化研究領域有待進一步探索。

1.3 糞菌移植技術在中藥調節腸道菌群中的應用糞菌移植是近年來較新穎的驗證手段，其以抗生素誘導SPF 級無菌小鼠或GF 小鼠為研究對象[14]，以腸道菌群多樣性、種群結構、功能活性與中藥之間的關系為研究目的，且操作簡單、效果顯著，已經被應用于中藥調節腸道菌群的作用研究。臨床試驗通過該技術證實益生元、益生菌可調節腸道菌群的組成，從而起到治療疾病的作用。例如，接受青黛治療的結腸炎大鼠糞便起到與青黛相似的抗感染保護作用，可減輕葡聚糖硫酸鈉鹽誘導的結腸炎，證實腸道菌群在青黛治療結腸炎過程起關鍵作用[15]。Wu 等[16]將一種與中華被毛孢中多糖相關聯的金氏擬桿菌（Parabacteroides goldsteinii）移植到高脂小鼠，發現移植金氏擬桿菌可減少小鼠內臟脂肪含量，降低胰島素抵抗指數（HOMA-IR index）、白細胞介素-1β（IL-1β）、內毒素水平和腸道通透性，表明金氏擬桿菌可作為益生元和益生菌治療肥胖相關的腸道菌群失調和代謝紊亂。綜上，糞菌移植技術是驗證中藥通過調節腸道菌群群落組成與相對豐度起到治療疾病作用的有效手段。

2 腸道菌群對中藥的作用

2.1 腸道菌群對中藥毒理活性的作用 腸道菌群能增強或減弱中藥的毒性，如梔子中本身無毒的有效成分京尼平苷，在進入腸道后，可以被腸道菌Bifidobacterium longum HY8001 和Bacteroides fragilis產生的β-葡萄糖苷酶水解為京尼平，進而轉化為有毒的二醛中間體，導致肝中毒[17]。番瀉葉中無毒的番瀉苷經腸道菌Bifidobacterium.pseudocatenulatum LKM10070 和Bifidobacterium.animalis subsp.lactis LKM512 水解成大黃酸，從而發揮瀉下功能[18]。附子中主要活性成分烏頭堿具有強毒性，但進入腸道后，腸道菌通過脫甲基、脫羥基等系列反應，將烏頭堿轉化為弱毒性的16-O-去甲基去氧烏頭堿[19]。

2.2 腸道菌群對中藥藥理活性的作用

2.2.1 黃酮類 近年來，大量研究利用腸道菌群體外溫孵法對黃酮類化合物的生物轉化進行研究。腸道菌群變形菌（Proteobacteria）可以促進黃酮類化合物的生物利用度，將黃芩中的黃酮苷成分黃芩苷、千層紙素A 苷和漢黃芩苷，轉化為更易吸收的黃芩素、千層紙素A 和漢黃芩素成分[20]。不同種屬腸道菌對同一種成分的轉化利用度存在差異。如芹菜素經大鼠腸道菌群與人體腸道菌群，其轉化后成分存在差異，大鼠腸道菌群將芹菜素轉化為4-羥基苯甲酸、4-羥基苯甲醛和間苯三酚，而人體腸道菌群將芹菜素轉化為3-（4-羥基苯基）丙酸、3-羥基苯乙酸和3-苯基丙酸[21]。

2.2.2 皂苷類 中藥中的皂苷類成分由于極性大、吸收效果不佳以及機體本身的代謝作用，生物利用度往往較低。藥代動力學研究表明，許多腸道菌能將大極性的皂苷轉化為小極性的化合物，使它們快速積累到所需的血藥濃度。如人參皂苷Re 可以被普雷沃氏菌屬（Prevotella）、乳桿菌屬（Lactobacillus）、擬桿菌屬（Bacteroides）產生的糖苷酶作用，發生去糖基化反應，得到生物利用度更高的人參皂苷Rg1、Rg2、Rh1 和F1[22]。西洋參在腸道菌群代謝下，得到人參皂苷CK 和人參皂苷Rg3，這些化合物表現出更好的抗炎生物活性[23]。

2.2.3 生物堿類 中藥中含有的異喹啉生物堿——小檗堿腸道吸收率和生物利用度較低。Feng 等[24]報道小檗堿在大鼠腸道中被陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae）、屎腸球菌（Enterococcus faecium）所產生的硝基還原酶還原為二氫小檗堿，以二氫小檗堿的形式被腸道吸收。小檗堿也可被腸道菌群氧化得到氧小檗堿，氧小檗堿表現出優于母體的藥理活性，可以通過下調Toll 樣受體（TLR4）和髓樣分化因子（MyD88）蛋白表達，抑制TLR4-MyD88-NFκB 信號通路[25]，從而表現出更好的降低促炎細胞因子表達的效果[26]。腸道菌群對中藥的作用如圖1 所示。

圖1 腸道菌群對中藥的增毒、減毒與增效作用

3 小 結

中藥與腸道菌群的相互作用影響著人體的生態平衡與健康。中藥具有安全性高、不良反應少、長期服用不易產生耐藥性等優點，中藥通過調節腸道菌群進而治療相關疾病的療效也越來越受到臨床上的認可。本文綜述了中藥調節腸道菌群物種組成、豐度以及腸道菌群代謝轉化中藥活性成分從而起到增毒、減毒與增效的作用。腸道菌群可以通過生物轉化將中藥活性成分轉化為高生物利用度、高藥理活性的代謝產物。腸道菌群代謝中藥轉化物中尋找有效物質將是新藥研發的一個思路。同時，糞菌移植技術可以重構腸道菌群，是有效驗證中藥治療疾病的潛在方式，也能用于鑒定疾病治療中的關鍵功能菌屬。

然而，中藥具有多種類、多成分、多靶點等特點，腸道菌群是具有豐富多樣性的群體微生物，中藥與腸道菌群相互作用的研究十分復雜，尚處于初始階段，諸多關鍵性科學問題需要進一步探討。（1）中藥中含有的益生菌成分尚不十分清晰，其與宿主藥用植物的互作機制研究較為缺乏，研發中藥-益生菌制劑，在臨床疾病治療時，依據患者個體背景區別與臨床表征差異，給予個性化的中藥-益生菌干預治療，有望提高中藥治療疾病的效率。（2）中藥的給藥劑量影響中藥的療效與藥理作用，不同劑量中藥對腸道菌群及其藥物代謝的影響也不同，過量服用會導致腸道菌群失衡和不良反應等負面影響。在黃連對大鼠腸道菌群調節作用的研究中，發現上述調節作用在不同給藥劑量、給藥時間等條件下存在顯著療效差異[27]，但目前關于量效關系的研究尚不充分。（3）目前研究表明，牧草、農作物中植物內生菌可定殖轉化為腸道菌并表現出生物活性，如黑麥草中真菌能定殖腸道并促進纖維素降解[13]，而對于藥用植物中內生菌的腸道定殖轉化研究較為缺乏。同時，因腸道菌群存在種屬差異，同一中藥在不同種屬的受試對象間生物轉化差異大，表現出不同的藥理作用。Vollmer等[21]證實，大鼠和人體腸道菌對芹菜素有不同轉化途徑，并表達出不同代謝產物。而目前研究多以小鼠、家兔作為受試對象，缺乏腸道菌群與中藥相互作用的臨床數據研究。（4）大量中藥代謝產物仍處于結構未知，藥理活性、藥效不明的狀態。腸道菌群產生的代謝物并不總是有益的，代謝物的毒理研究可以更好地了解腸道菌群對中藥活性成分的代謝作用。（5）腸道菌群內部環境復雜，不同類型的菌群產生不同的代謝酶，特異性地參與中藥活性成分的生物轉化，后續研究可加強中藥代謝過程中關鍵功能菌的篩選。此外，現有研究多側重于單一中藥與腸道菌群的相互作用，對于復方藥劑領域的研究還需進一步探索，以期通過腸道菌群驗證中藥配伍的合理性。

腸道菌群影響中藥有效成分的藥理和毒理作用，并且中藥也在調節腸道微生態系統平衡中發揮著重要作用，應用微生物基因組學、微生物生態學、宏基因組學、轉錄組-蛋白組-代謝組多組學，并結合糞菌移植等技術，更深層次地探討中藥與腸道菌群之間的相互作用，將有助于我們理解中藥直接作用于腸道菌群或是間接調節腸道菌群結構，維持腸道微生態平衡，進而探討腸道菌群的生物學功能及其作用機制，為以中藥為原型的藥物開發與中藥現代化發展提供參考依據。