食管癌腔內微波熱療合并體外放療食管癌長期生存研究

阿衣肯·巴合達提，達熱拜·熱達提

(1.新疆醫科大學第一附屬醫院腫瘤中心放療科，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫科大學附屬腫瘤醫院胃腸外科，新疆 烏魯木齊 830011)

我國是世界上食管癌發病率和死亡率最高的國家，在中國十大惡性腫瘤中，其發病率占第3位，死亡率占第4位[1]。食管癌主要有兩種病理類型：鱗癌和腺癌。鱗癌主要分布在發展中國家，尤其是中國，食管鱗癌占中國食管癌的90%以上[2]。早期食管鱗癌的癥狀一般比較隱匿，在臨床上首次確診的食管鱗癌患者中，90%以上的都是中晚期患者，中晚期食管鱗癌自然生存期是7～8個月[3]。盡管外科技術和理念不斷進步，但食管鱗癌經手術治療后的預后還是較差，5年生存率為4%～40%[4]。術后預后受腫瘤的位置、浸潤深度、淋巴結轉移和分化程度等影響[5]。熱療現泛指用一定能量的物質(微波、射頻等)向一定深部組織傳遞能量，產生生物效應的一類治療方法。它利用正常組織和病變組織對能量吸收后產生的生物學效應的差異，達到既治療疾病，又不損傷正常組織器官的目的[6]。被廣泛應用于腫瘤和非腫瘤疾病。現在，廣義的腫瘤熱療泛指一切通過物理學方法改變腫瘤局部溫度以治療腫瘤的方法。涵蓋：全身熱療、射頻、超聲聚焦刀、微波、紅外線、電容、電磁、體腔熱灌注等局部治療引領的各個治療領域，已成為繼手術、放療、化療和免疫療法之后的第五大療法，在腫瘤的綜合治療中發揮越來越重要的作用，在低度惡性腫瘤中單獨應用可起到治愈作用。在實體瘤綜合治療中，與其他治療手段均能發揮很好的協同作用，較大幅度提高治療的有效率，可應用于絕大多數腫瘤的綜合治療。隨著技術和設備的不斷完善，熱療涵蓋的范圍越來越廣泛，如局部熱療、全身熱療、射頻、微波、氬氦刀、海扶刀、超聲、體腔熱灌注等，應用于各種良惡性疾病的治療，療效顯著。本文也將重點分析對于食管癌患者，采用腔內微波熱療合并體外放療的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2016年1月～2020年1月來我院就診的符合納入標準并予以排除標準剔除的患者，根據樣本量計算公式，結合20%失訪率，擬納入患者共760例。根據住院尾號的單數、雙數進行分組。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。

表1 兩組一般資料比較(n=380)

診斷標準：結合臨床表現、食管吞稀鋇X線雙重對比造影、實驗室檢查、癌胚抗原檢測、影像學檢查、病理學檢查、細胞學檢查等確診符合《食管癌診療指南》[7]中對食管癌的診斷標準。

納入標準：具有組織學或細胞學證實的食管癌；ECOG體能狀態為0～1分；愿意并能夠簽署參與試驗的知情同意書；簽署知情同意書當日已年滿18周歲；育齡期女性受試者在隨機前72 h內的尿液或血清妊娠試驗結果必須為陰性。

排除標準：既往已經接受過針對食管癌的治療；在進入本次研究前28 d內，接受其他手術，開放性活檢或重大創傷性損傷；已知有正在進展或需要當前進行治療的其他惡性腫瘤；已知存在有癥狀的中樞神經系統轉移和/(或)癌性腦膜炎；具有在過去2年內需要全身治療的活動性自身免疫性疾病；具有需要全身治療的活動性感染；有可能影響遵從試驗要求的精神疾病或藥物濫用史；對任何研究治療藥物和/(或)任何輔料嚴重過敏者;已知具有活動性結核病史；已知具有人類免疫缺陷病毒感染病史；已知具有乙型肝炎或丙型肝炎病史或上述病毒檢測結果呈陽性。

1.2方法：所有患者均接受體外放療：放療劑量60 Gy，每周5次，分次量2 Gy，設個3野等中心加速器外照射。

在接受體外放療的基礎上，觀察組接受腔內微波熱療：使用微波輻射器，通過患者的鼻腔、口咽，將特制的食管熱輻射器送入到病灶位置，輻射器有效加熱范圍應比腫瘤上下各長 10～30 nm，控制溫度42℃～45℃，時間35～45 min。共接受8～12次治療，于放療30 min后進行熱療。

1.3觀察指標：兩組臨床療效比較，完全緩解：腫塊完全消失，維持4周以上；部分緩解：腫塊直徑縮小50%以上，維持4周以上；穩定：腫塊直徑縮小不足50%或增大不超過25%，無新病灶出現，維持4周以上；進展：腫塊直徑增大25%以上，或周圍出現新腫塊。治療有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。

對所有患者進行跟蹤隨訪，記錄1年存活率以及不良反應(放射性食管炎、食管狹窄、縱隔瘺)發生情況。

1.4統計學分析：采用SPSS20.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結果

2.1兩組治療療效比較:對照組有效率(46.05%)低于觀察組有效率(79.21%)，差異顯著，有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%),n=380]

2.2兩組1年存活率比較:觀察組1年存活率(37.86)均高于對照組(73.95)，差異有統計學意義(χ2值/t值=11.201，P<0.05)。

2.3兩組不良反應發生率比較:兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較[n(%)，n=380]

3 討論

有研究顯示，中國新發病例和死亡病例數都最多，分別達到23.5萬和21.3萬，傷殘調整壽命年達到446萬[8]。全世界食管癌健康壽命損傷可歸因于已知的五種因素，包括：吸煙(39.0%)、飲酒(33.8%)、高體重指數(BMI)(19.5%)、飲食中水果攝入量低(19.1%)、咀嚼煙草(7.5%)[9]。喜歡喝熱茶、室內空氣污染、接觸多環芳烴、口腔不健康等也是食管鱗狀細胞癌高風險的相關因素[10]。《食管癌診療規范(2018年版)》[11]指出，我國食管癌流行的特點是發病率男性高于女性，農村高于城市，高發地區主要集中在太行山脈附近區域(河南、河北、山西、山東、安徽、江蘇蘇北區域)，四川南充、四川鹽亭、廣東汕頭、福建福州等也是食管癌的高發地區。近年來人們越來越關注食管癌的多學科綜合治療(MDT)，單一的治療方法生存期遠不及綜合治療手段，這已在癌癥治療領域形成共識。很明顯對不同時期的食管癌所采取的治療方法將決定食管癌的預后。早期食管癌手術治療依然是首選的治療，但隨著手術技術的提高，近年來晚期食管癌切除病例增多，切緣殘留明顯增加而影響預后，這就需要放化療的聯合治療來進一步改善這個部分患者的生存期[12]。

因人們對惡性腫瘤認識的不斷深入，熱療已經成為繼手術、化療、放療、生物治療之后的第五大全身治療手段。目前，腫瘤的多學科綜合治療已成為發展趨勢，熱療作為一項安全、有效、應用廣泛的腫瘤治療手段，單獨應用對于發展緩慢的良惡性交界腫瘤有控制作用[13]。在中晚期實體瘤治療中，與手術、放化療、生物治療、中醫藥治療等各種治療方法聯合應用，可明顯協同增效[14]。現代的熱療技術按治療部位，分為：全身熱療、局部或區域熱療。根據使用的物理技術不同，分為：微波、射頻、超聲波、激光、磁感應技術等；根據治療溫度的不同，分為：超低溫治療(氬氦刀)、中低溫熱療、常規熱療、高溫熱療和熱消融治療(射頻、微波、激光)。

微波熱療是以微波為產熱源，通過特殊加熱裝置的傳導利用人體內的血液循環，使腫瘤內部溫度達到42.5℃以上，已達到使腫瘤縮小或消除，又不損傷正常組織的一種治療方法[15]。臨床上，微波作用于生物體可產生兩種效應即致熱效應和非致熱效應。致熱效應可使機體溫度逐漸上升從而產生許多生理反應而獲得醫療效果。目前，國內已有腫瘤研究學者成功地把微波熱療與化療兩者結合起來治療胃癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、大腸癌、乳腺癌以及頭頸部腫瘤等，均已取得滿意療效[16]。對于腹腔腫瘤，熱療可以結合化療灌注進行，微波熱療配合化療，也已經建立相對成熟的治療方案并取得滿意療效。

值得注意的是，腫瘤綜合治療中，熱療的應用時機、技術選擇、治療溫度、持續時間及間隔的進一步優化、規范；腫瘤熱療可通過誘導腫瘤細胞凋亡、壞死、改變其生長周期，達到治療腫瘤的目的，腫瘤的分子熱生物學、細胞熱生物學以及熱免疫學研究還有待進一步完善；腫瘤熱療新技術、新材料的應用研究及發展：熱籽植入技術、微米介質、納米靶向介質、磁介質熱療、熱敏脂質體、熱敏磁性脂質體等的研究和應用。