低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對復發(fā)性流產(chǎn)患者保胎率、血液流變學及妊娠結(jié)局的影響

李小筍

(鄧州市婦幼保健院，河南 南陽 474150)

復發(fā)性流產(chǎn)是一種孕齡期婦女常見病，是指患者與同一配偶在妊娠28周前連續(xù)出現(xiàn)2次及以上的自然流產(chǎn)，且隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率逐漸升高[1]。該病病因尚不明確，臨床上多認為與自身免疫疾病、染色體異常、感染、內(nèi)分泌異常、血栓前狀態(tài)等因素有關(guān)，當患者體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)或抗凝系統(tǒng)出現(xiàn)異常時，易形成血栓，可導致患者孕激素水平下降、胎盤缺血缺氧，最終誘發(fā)流產(chǎn)[1，2]。本研究對134例復發(fā)性流產(chǎn)患者進行分析，旨在探討低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對保胎率、血液流變學、凝血指標、妊娠結(jié)局及不良反應發(fā)生率的影響，結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鄧州市婦幼保健院收治的134例復發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對象，選取時間為2020年3月～2021年4月，按照隨機數(shù)字表法分成觀察組(n=67)與對照組(n=67)，觀察組年齡25～39歲，平均(29.16±3.25)歲，自然流產(chǎn)次數(shù)3～5次，平均(4.01±0.25)次，孕周7～17周，平均(11.19±2.23)周；對照組年齡24～37歲，平均(29.12±3.14)歲，自然流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均(3.95±0.28)次，孕周7～16周，平均(11.22±2.26)周。在年齡、自然流產(chǎn)次數(shù)、孕周等上述基線資料上，兩組患者比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組給予單純阿司匹林治療，口服阿司匹林腸溶片(上海信誼百路達藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022475)，75 mg/次，1次/d，連續(xù)治療至患者早產(chǎn)、臨產(chǎn)或發(fā)生流產(chǎn)。觀察組在對照組基礎上聯(lián)合低分子肝素治療，皮下注射低分子肝素注射液(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20063910)，5 000 IU/次，1次/d，連續(xù)治療至患者早產(chǎn)、臨產(chǎn)或發(fā)生流產(chǎn)。兩組在孕早期均口服葉酸片(北京斯利安藥業(yè)有限公司，國藥準字H10970079)，0.4 mg/次，1次/d。

1.3 觀察指標

保胎率：比較兩組流產(chǎn)、早產(chǎn)死亡、早產(chǎn)存活、足月分娩的發(fā)生情況，保胎率=(早產(chǎn)存活+足月分娩)/總例數(shù)×100%。血液流變學：分別在治療前、治療8周后使用全自動血黏度儀檢測患者血漿黏度20 s-1、全血表觀黏度、全血還原黏度。凝血指標：分別抽取患者治療前、治療8周后的晨起空腹外周靜脈血4 mL，將血液樣本置入枸櫞酸鈉抗凝試管內(nèi)，使抗凝劑與血液樣本充分混勻，再以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min，離心完畢后取血漿，將血漿置于-70℃條件下保存待檢，使用全自動凝血分析儀檢測D-二聚體(D-D)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)。妊娠結(jié)局：比較兩組胎死宮內(nèi)、妊娠高血壓綜合征、羊水不足的發(fā)生情況。不良反應發(fā)生率：比較兩組用藥后出血、血小板減少、瘀斑、胃腸道反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組保胎率比較(見表1)

表1 兩組保胎率比較 例

2.2 兩組血液流變學比較(見表2)

表2 兩組血液流變學比較 mPa·s

2.3 兩組凝血指標比較(見表3)

表3 兩組凝血指標比較

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較(見表4)

表4 兩組妊娠結(jié)局比較 例

2.5 兩組不良反應發(fā)生率比較(見表5)

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較 例

3 討論

臨床上使用抗凝藥能夠改善血液高凝狀態(tài)，避免胚胎丟失或胎兒宮內(nèi)生長受限，目前多采用阿司匹林治療復發(fā)性流產(chǎn)[3]。但誘發(fā)復發(fā)性流產(chǎn)的致病因素較為復雜，單純阿司匹林治療難以獲取理想療效，存在一定局限性。低分子肝素能夠抑制凝血因子Xa、凝血酶Ⅱa，發(fā)揮持續(xù)抗血栓作用，降低患者血液粘滯度，改善胎盤組織血流灌注情況及微循環(huán)，使胎兒獲取充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，為其生長發(fā)育提供良好環(huán)境。低分子肝素對血管內(nèi)皮損傷有明顯緩解作用，能夠阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，避免該物質(zhì)大量沉積于胎盤血管基底膜，以此改善子宮微環(huán)境，保護母嬰安全[1，3]。該藥還能夠促使機體產(chǎn)生酶活性蛋白質(zhì)，抑制補體活性，預防補體介導異常引發(fā)的免疫反應，改善機體免疫功能，進一步提升保胎率。

本研究中，觀察組與對照組相比，前者保胎率明顯更高，究其原因是由于低分子肝素聯(lián)合阿司匹林能夠抑制血栓形成，調(diào)節(jié)胎盤高凝狀態(tài)，以此增加胎盤組織血流灌注量，緩解胎盤缺血缺氧癥狀，為胚胎提供良好的發(fā)育環(huán)境，進一步提升保胎效果。血液流變學檢查能夠反映血液粘滯性，復發(fā)性流產(chǎn)患者的血液處于高凝、高粘滯狀態(tài)，可導致血液阻力增大，血液流變學指標檢測結(jié)果異常。本研究中，兩組治療后血漿黏度20 s-1、全血表觀黏度、全血還原黏度均有明顯降低，觀察組與對照組相比，前者血液流變學指標水平明顯更低，究其原因是由于低分子肝素聯(lián)合阿司匹林能夠抑制血小板聚集，阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，以此降低血液粘稠度，加快患者血流循環(huán)速度，改善血液循環(huán)。

D-D是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，能夠反映機體內(nèi)纖維蛋白溶解功能，復發(fā)性流產(chǎn)患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，可導致D-D水平升高；TT是指向受檢血漿中加入標準化凝血酶溶液后，血漿凝固所需時間，該指標可反映凝血、抗凝及纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能；APTT可在體外模擬內(nèi)源性凝血條件，檢測血漿凝固所需時間，可以此評估機體內(nèi)源性凝血因子功能；復發(fā)性流產(chǎn)患者體內(nèi)凝血因子活性較高、合成速度加快，可導致凝血酶生成量增多，TT、APTT縮短。本研究中，兩組治療后D-D水平有降低，TT、APTT有延長，觀察組與對照組相比，前者D-D水平更低，TT、APTT明顯更長，究其原因是由于低分子肝素聯(lián)合阿司匹林能夠與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，增強其抗凝功能，還可抑制凝血活性因子Xa，改善患者凝血指標。低分子肝素不會透過胎盤屏障或分泌于乳汁內(nèi)，對患者及胎兒產(chǎn)生的不良影響較小，在與阿司匹林聯(lián)用時，不易增加藥物不良反應。本研究中，兩組兩組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，究其原因是由于低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對患者及胎兒造成的不利影響較少，不易增加不良反應，具有較高的用藥安全性。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林用于治療復發(fā)性流產(chǎn)患者，可提高保胎效果，對患者血液流變學及凝血指標有明顯改善作用，能夠降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，具有較高的用藥安全性，值得臨床推廣使用，但本研究所用樣本量相對較少，研究時間較短，未對激素水平、免疫功能等客觀指標進行觀察，在之后的研究中，將采用大樣本、多中心、隨機雙盲試驗進行進一步深入研究。