熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥患者的臨床療效及對母嬰結局的影響

周宏芳

（上饒市廣信區人民醫院婦產科，江西 上饒 334100）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期常見并發癥，以膽汁酸升高、肝功能異常、皮膚瘙癢為主要特征，易導致胎兒窘迫、早產及新生兒窒息等不良結局，是影響圍生兒生命健康的重要危險因素[1，2]。目前，ICP 多以對癥治療為主，其效果有限，針對其疾病特點，已有研究表明[3，4]，加用利膽藥物可獲得理想效果。熊去氧膽汁酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）為常用利膽藥物，可及時調節膽汁酸水平，促進該指標的快速排出，以此改善癥狀、緩解肝細胞損傷，同時發揮一定的免疫調節作用，為胎兒提供良好的分娩條件，對母嬰結局的改善具有積極意義[5，6]。本研究結合2019年5 月-2021 年5 月上饒市廣信區人民醫院婦產科收治的60 例ICP 患者臨床資料，觀察熊去氧膽酸治療ICP 患者的臨床療效及對母嬰結局的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月-2021 年5 月上饒市廣信區人民醫院婦產科收治的60 例ICP 患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各30 例。對照組年齡22～38 歲，平均年齡（26.34±2.25）歲；孕周31～36 周，平均孕周（34.73±2.16）周；孕次1～3 次，平均孕次（1.13±0.46）次。觀察組年齡22～37 歲，平均年齡（26.41±2.30）歲；孕周32～36 周，平均孕周（34.81±2.22）周；孕次1～3 次，平均孕次（1.17±0.51）次。兩組年齡、孕周、孕次比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《現代婦產科治療學》[7]中ICP的診斷標準；②發病時間8～15 d內；③單胎妊娠；④無藥物禁忌。排除標準：①其他原因導致的肝功能受損者；②其他原因導致的皮膚瘙癢者；③合并胰腺炎及其他肝膽功能疾病者；④合并嚴重妊娠期并發癥者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 采用常規對癥治療：①止癢：采用爐甘石洗劑（上海運佳黃浦制藥有限公司，國藥準字H31022790，規格：100 ml/瓶）涂抹于皮膚瘙癢處；②孕34 周前給予地塞米松（天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字H20033553，規格：0.75 mg/片）口服，3 mg/d，治療2 d，促胎肺成熟；③分娩前3 d 給予維生素K1（上海現代哈森藥業有限公司，國藥準字H20044180，規格：1 ml∶10 mg）肌內注射，10 mg/d，治療2 d，預防出血；④基礎支持：吸氧、利尿、調節酸堿度及水、電解質平衡等，治療療程為14 d。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上應用熊去氧膽酸（Losan Pharma GmbH，批準文號H20181059，規格：250 mg/片）口服，10 mg/（kg·d），3 次/d，治療療程為14 d。

1.4 觀察指標 比較兩組臨床療效、皮膚瘙癢癥狀、肝功能指標[總膽汁酸（TBA）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）]、血清細胞因子[白細胞介素-17（IL-17）和轉化生長因子-β（TGF-β）]、母嬰結局（早產率、剖宮產率、胎兒窘迫率、新生兒窒息率）。

1.4.1 臨床療效 顯效：患者皮膚瘙癢等癥狀基本消失，肝功能指標恢復正常；有效：患者癥狀明顯緩解，肝功能指標明顯改善；無效：未達以上標準。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4.2 皮膚瘙癢癥狀 參照Ribalta 標準，0 分：無瘙癢；1 分：偶發瘙癢；2 分：無癥狀波動間斷性瘙癢；3分：有癥狀波動間斷性瘙癢；4 分：持續性瘙癢日夜無變化。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%)]

2.2 兩組皮膚瘙癢癥狀比較 觀察組治療后皮膚瘙癢癥狀積分低于對照組，癥狀緩解時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組皮膚瘙癢癥狀比較（±s）

表2 兩組皮膚瘙癢癥狀比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組肝功能指標比較 兩組治療后TBA、ALT、AST 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝功能指標比較（±s）

表3 兩組肝功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組血清細胞因子比較 兩組治療后IL-17 水平低于治療前，TGF-β 水平高于治療前，且觀察組IL-17 水平低于對照組，TGF-β 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清細胞因子比較（±s，ng/L）

表4 兩組血清細胞因子比較（±s，ng/L）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.5 兩組母嬰結局比較 觀察組不良結局發生率小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組母嬰結局比較[n（%）]

3 討論

ICP 是導致圍生兒窒息及死亡的重要危險因素，嚴重影響孕產婦的妊娠結局[8]。目前，該病發病機制尚不明確，多與孕婦雌激素水平升高引起的肝內膽汁酸代謝障礙有關，可進一步引發膽紅素代謝異常及免疫功能的改變，導致TBA 水平升高，致使胎兒血流灌注量降低，大大增加了羊水污染、胎兒窘迫及新生兒窒息等不良結局的發生風險[9，10]。現階段，ICP 尚無特異治療方式，多以減輕癥狀、利膽、護肝、改善生化指標及妊娠結局為主要目標[11]。熊去氧膽酸是臨床一線利膽藥物，屬于鵝去氧膽酸的異構體，可有效減少內源性膽汁酸、疏水性膽汁酸及總膽汁酸的構成，抑制腸道對疏水性膽酸的重吸收機制，以此降低肝內膽汁酸濃度，避免肝細胞受損，同時調節母體免疫作用，降低活化T 細胞數目，提高肝臟抗毒、解毒能力[12，13]。此外，該藥還可促使肝膽管分泌膽汁，提高肝細胞膜上轉運體的攜帶功能，加速膽汁酸的排出，進而抑制膽汁酸誘導的肝細胞凋亡，控制病情的進一步發展[14]。通過以上作用，可顯著改善胎兒環境，降低早產、宮內窘迫等不良風險，促進分娩結局的改善。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸治療ICP的療效肯定，與多項研究報道[15-17]一致，分析認為熊去氧膽酸可保護膽管不受疏水性膽汁酸的損害，并促進膽汁酸的轉運與排泄，在發揮利膽作用的同時，降低血液內膽汁酸水平，進而達到治療目的[18]。在癥狀改善方面，觀察組治療后皮膚瘙癢癥狀積分低于對照組，且癥狀緩解時間短于對照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸可緩解ICP 患者的瘙癢程度，促進其癥狀的快速改善，與羅永芳等[19]報道一致。在肝功能方面，兩組治療后TBA、ALT、AST 水平低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸可改善ICP患者的肝功能，究其原因為熊去氧膽酸作為一種親水性膽汁酸，具有較好的利膽效果，可競爭性抑制過量膽汁酸的合成，促使膽汁酸細胞毒性降低，阻止其對肝細胞產生的應激損傷，發揮保肝作用[20，21]；同時，該藥還可抑制肝細胞膜表面線粒體膜的凋亡，穩定肝細胞膜磷脂，減少肝組織中ALT、AST 水平，增強膽管的分泌功能，促進TBA的轉運與排泄，以此保護肝功能組織[22，23]。

研究顯示[24]，Th17/Treg 細胞失衡與ICP 疾病的發生發展存在密切相關，其中IL-17 由Th17 分泌，TGF-β 則由Treg 細胞分泌，二者水平失衡可導致機體自身免疫反應，造成肝細胞免疫損傷，進而引起膽汁酸代謝失常，導致肝內膽汁淤積的出現[25]。因此，調節IL-17、TGF-β 水平，是保證Th17/Treg 細胞失衡進而改善ICP 病情的重要方向。目前，已有研究報道[26]，ICP 患者多伴有血清IL-17 上升、TGF-β 下降等情況。而本研究結果顯示，觀察組治療后IL-17 水平低于對照組，TGF-β 水平高于對照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸可調節血清細胞因子水平，糾正體內免疫失衡狀態，以此達到治療效果。在母嬰結局方面，觀察組不良結局發生率小于對照組（P＜0.05），表明熊去氧膽酸可改善ICP 患者的母嬰結局，這與其療效及肝功能保護作用的提升存在直接關聯。

綜上所述，熊去氧膽酸治療ICP的療效肯定，可緩解瘙癢癥狀，改善肝功能，減少肝內膽汁酸淤積，同時調節細胞因子水平，改善母嬰結局。